武汉市耐多药肺结核防治项目患者发现和近期治疗效果分析

周美兰 陈梓 王坚杰 陈聪 潘宏 王卫华

耐多药结核病（MDR-TB）是Mt b至少对2种抗结核一线药物——INH 和 RFP 同时耐药［1］。MDR-TB在许多国家已成为重大的公共卫生问题和影响全球结核病有效控制的障碍。2006年我国启动全球基金耐多药肺结核防治项目，武汉市成为该项目在中国首批2个试点城市之一。笔者分析2006年12月1日至2010年6月30日武汉市第五轮全球基金耐多药肺结核防治实施情况，为进一步控制MDR-TB提供参考和依据。

资料和方法

一、资料来源

2006年12月1日至2010年6月30日武汉市结核病防治所登记的第五轮中国全球基金结核病项目耐多药肺结核可疑者登记本、痰培养实验室登记本、药物敏感试验实验室登记本、耐多药肺结核患者登记本、耐多药肺结核患者病案信息和项目季报表。所有患者均由武汉市区级结核病防治机构推荐、武汉市结核病防治所确诊。

二、MDR-TB患者筛查对象

根据《第五轮中国全球基金结核病项目耐多药肺结核防治实施方案》［2］，主要以4类痰涂片阳性的肺结核患者作为MDR-TB可疑者进行筛查：（1）慢性患者（经多次不规则治疗后痰菌仍阳性的肺结核患者或复治失败患者）；（2）初治失败（治疗至5个月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者）；（3）复发；（4）其他复治（除初治失败、复发以外的不规律治疗超过1个月的患者）。以上定义见《中国结核病防治规划实施工作指南》［3］。2006年12月1日至2010年6月30日筛查4类涂阳患者998例（慢性患者141例、初治失败76例、复发499例、其他复治282例），经菌型鉴定Mt b感染893例，其中慢性患者127例、初治失败59例、复发451例、其他复治256例。

三、筛查方法

采用萋-尼（Ziehl-Neelsen，Z-N）抗酸染色法，进行痰涂片检查，阳性者采用酸性改良罗氏固体培养基进行分枝杆菌培养。以对硝基苯甲酸（PNB）和噻吩-2-羧酸肼（TCH）培养基作为鉴别，改良罗氏培养基为空白对照，区分Mtb、牛分枝杆菌和非结核分枝杆菌。采用比例法［4］，对6种抗结核药物INH、RFP、EMB、S、Km和Of x进行药敏试验。

四、治疗对象

符合以下条件者纳入项目治疗：（1）菌型鉴定为Mtb，药敏结果证实至少同时耐INH和RFP者；（2）签署治疗知情同意书；（3）经耐多药结核病专家小组讨论同意。本文纳入项目治疗者128例，其中男性94例，女性34例；年龄17～72岁，平均年龄（45．7±13．2）岁。

五、治疗方案

采取项目标准化治疗方案：6PZA Km（Cm）Lf x（Mf x）Pto PAS／18PZA Lf x（Mf x）Pto PAS（Cm：卷曲霉素；Lf x：左氧氟沙星；Mf x：莫西沙星；Pto：丙硫异烟胺；PAS：对氨基水杨酸）。疗程24个月，分注射期和非注射期；注射期使用PZA Km（Cm）Lf x（Mf x）Pto PAS，疗程至少6个月且痰培养阴转后至少4个月；非注射期使用PZA Lf x（Mf x）Pto PAS，疗程18个月。方案设计考虑患者既往用药史，选择4～5种有效药物（过去未用或较少使用、且药敏结果提示不耐药），根据体质量确定药物剂量［2］，体质量分为＜33 kg、～50 kg、～70 kg和＞70 kg共4个等级。

六、治疗管理

采取住院与不住院治疗相结合的方式进行治疗管理，实行DOT全程督导化疗。住院期间由病区护士执行DOT；出院后根据患者现住址分别在村医、社区卫生服务中心和市结核病防治所耐多药门诊督导化疗。

七、主要治疗转归定义［2］

（1）痰菌阴转：连续2次痰涂片和培养阴性（至少间隔30 d）。（2）治愈：患者完成疗程，在疗程的后12个月，至少最后5次痰Mtb培养（间隔至少30 d）连续阴性；如出现1次痰 Mtb培养阳性，其后痰Mtb培养（间隔至少30 d）最少连续3次阴性。（3）失败：至少治疗6个月后痰培养持续阳性且临床症状不能改善；在疗程的后12个月，最后5次痰培养中有2次或2次以上阳性；或最后的3次培养中有任何一次是阳性。（4）死亡：在治疗过程中患者由于各种原因导致的死亡。（5）临床终止治疗：指使用正常剂量的药品治疗时出现严重不良反应（包括引起死亡；或对生命有危险并能导致人体永久的或显著的伤残；或对器官功能产生永久损伤），需要停止使用相关药物。

八、统计及分析方法

耐多药患者检出率、接受治疗率、不良反应发生率、治疗6个月末痰菌阴转率及治疗转归等指标，用Excel表格录入数据进行统计。采用SPSS 16．0软件进行统计分析，对差异数据进行χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

一、MDR-TB患者检出率

2006年12月1日至2010年6月30日进行痰培养的MDR-TB可疑者998例，其中痰培养阳性920例（92．2%），培养阴性76例（7．6%），污染2例（0．2%）。经菌型鉴定和药敏试验，非结核分枝杆菌感染 27 例 （2．9%，27／920）；Mt b 感 染 893 例（97．1%，893／920），确 诊 MDR-TB 患 者 229 例，MDR-TB检出率为25．6%（229／893）。其中慢性患者、初治失败、复发及其他复治患者MDR-TB检出率分别为35．4%、33．9%、26．4%及17．6%。经χ2检验，慢性患者与初治失败患者MDR-TB检出率差异无统计学意义（χ2＝0．04，P＞0．05），但高于复发及其他复治患者（χ2＝3．99，χ2＝15．05；P 值均＜0．05）。不同登记分类患者MDR-TB检出率见表1。

表1 不同登记分类患者MDR-TB检出情况

二、MDR-TB患者治疗情况

1．接受治疗 MDR-TB患者情况：纳入治疗MDR-TB患者128例（55．9%，128／229），其中慢性患者21例、初治失败患者11例、复发患者72例、其他复治患者24例。

2．督导管理：36例（28．1%，36／128）住院治疗患者由病区护士执行DOT，平均住院28 d（12～93 d）。出院后及92例非住院者均由医护人员督导化疗，其中由村医督导42例，由社区卫生服务中心督导63例，由市结核病防治所耐多药门诊督导23例。

3．未治疗原因分析：未接受治疗者101例（44．1%，101／229），其中不能构成有效治疗方案者34例（33．7%），死亡19例（18．8%），等待药敏结果期间采用规划方案治疗痰菌转阴者16例（15．8%）、拒治20例（19．8%）、失访12例（11．9%）（表2）。

4．不良反应发生率：治疗的128例MDR-TB患者有不良反应者109例（85．2%）。其中胃肠道反应发生率最高（61．7%）；3例（2．3%）因重度不良反应停止治疗（皮疹和药物热2例，顽固性电解质紊乱并肾功能异常1例），106例（97．7%）均为轻中度不良反应，对症及密切观察下继续抗结核治疗。常见不良反应见表3。

5．中断治疗原因分析：128例接受治疗的患者中，22例（17．2%，22／128）中断治疗，其中17例自行停药（13．3%，17／128），3例重度不良反应临床终止治疗（2．3%，3／128），2例治疗中因其他疾病死亡（1．6%，2／128）（表4）。治疗满6个月以上中断治疗患者6例，未满6个月中断治疗16例。

6．治疗满6个月痰菌阴转情况：128例患者中治疗满6个月以上者112例（正在治疗中患者满6个月以上106例；治疗满6个月以上中断治疗者6例）。其中6个月末痰Mtb涂片阴转98例，痰涂片阴转率87．5%；6个月末痰 Mt b培养阴转100例，培养阴转率89．3%。

表2 101例未治疗MDR-TB患者情况

表3 128例MDR-TB患者不良反应发生情况

表4 22例中断治疗原因分析

7．完成疗程患者治疗转归（满24个月）：完成疗程患者43例，其中治愈26例，治愈率60．5%；治疗失败17例（平均治疗12．8个月，痰涂片和痰培养持续阳性，且临床症状不改善，治疗无效），失败率39．5%。

讨 论

一、慢性患者、初治失败、复治涂阳是发现MDRTB的主要目标人群

本研究进行药敏试验的耐多药可疑者893例，确诊MDR-TB 229例，以慢性患者MDR-TB检出率最高（35．4%），初治失败患者MDR-TB检出率达33．9%。世界 卫生组 织报 告［5］，在 慢 性 患 者中MDR-TB比例可能最高，常常超过80%。因此在资源有限地区建议对慢性患者、初治失败、复治涂阳等高危人群进行药敏检测，以有限的投入尽可能地发现MDR-TB患者。资源允许时建议对所有涂阳肺结核患者进行药敏试验，发现MDR-TB患者。

二、治愈率不高，减少MDR-TB发生及发展尤为重要

普通结核病防治主要措施是以治疗传染源为主，减少传播。但MDR-TB治疗需医患双方付出巨大的努力（成本高、不良反应多和疗程长），且治愈率不高。笔者分析完成疗程患者43例，治愈率60．5%。MDR-TB患者的治疗管理是以DOTS为基础，所以不同地区因DOTS的覆盖率、实施质量不同，MDR-TB的治愈率不同。文献报道，在DOTS质量高的地区，MDR-TB治愈率为50%～60%［6］。因此减少MDR-TB发生及发展更重要。

三、重视未接受治疗MDR-TB患者的管理

项目中未接受治疗的MDR-TB患者占44．1%，其中18．8%死亡、15．8%在等待药敏结果期间采用规划方案治疗痰菌转阴，这两类患者占34．6%，不会产生传播危害。剩下65．4%的未治疗者未纳入项目的原因为：33．7%无有效治疗方案，19．8%拒绝治疗，11．9%失访。

不能构成有效方案者占未治者的比例较高（33．7%），对此类患者如何处理，依据各地区疫情和经济条件不同而有所差异，但有一个共同的原则就是尽量减少其传播的危险。爱沙尼亚、拉脱维亚和托木斯克对MDR-TB患者集中收治，不仅免费医疗，还提供一定经济补助，待其痰菌转阴后方可进行社会活动［7］。建议在高疫情国家，每个省或市建立一个远离中心城区的MDR-TB治疗中心，集中收治本地区的MDR-TB患者，直至其痰菌转阴，当然一定的经费保障是前提。

对拒治和失访者使其接受治疗，需要法律或者政策保障。目前在中国结核病为乙类传染病，尚无强制性诊疗措施。俄罗斯、古巴规定拒治者限制其外出，以促进患者完成疗程［8］。古巴的结核病管理已经得到了认可。在日本，为了加强结核病的治疗和管理，2005年制定了有关结核病的法规，对涂片阳性的患者采取强制性的隔离治疗［9］。

等待药敏结果期间采用规划方案治疗痰菌转阴患者短期内可能无传染性，建议动态观察，每3个月进行痰涂片和痰培养检测，一旦发现阳性，立即实施耐多药方案治疗。

四、及时监测和处理不良反应，可以提高MDRTB治疗成功率

治疗的128例MDR-TB患者有不良反应者109例（85．2%），其中胃肠道反应最高（61．7%）。97．7%为轻中度不良反应，通过对症处理或调整治疗方案可缓解。因重度不良反应临床终止治疗3例（2．3%）。Nathanson等［10］报道5个耐药结核病控制项目中818例患者不良反应发生率以恶心、呕吐，腹泻最常见（分别为32．8%和21．1%）；该研究因不良反应而完全终止治疗者仅占2%［10］。因此及时的评估、监测和处理不良反应是非常重要的；应在治疗前培训患者，使其知晓可能发生的不良反应，一旦不适及时就诊。尽管面临诸多挑战，只要医护人员受过良好培训、对患者实施人文关怀，早期发现和及时处理不良反应，是可以提高治疗成功率的。

五、培养MDR-TB患者治疗依从性，减少中断治疗

MDR-TB患者既往治疗依从性很可能存在问题［11］，由于大量药物组成的长疗程治疗方案可能导致更多不良反应，MDR-TB治疗依从性更为困难［12］。因此，MDR-TB患者更容易发生治疗依从性不佳，导致中断治疗。本研究22例（17．2%）患者中断治疗，其中依从性不佳自行停药者比例达77．3%。建议提高MDR-TB治疗依从性策略，主要包括以患者为中心的疾病宣教、DOT、社会经济支持、情感支持、药物不良反应管理及监测系统等。当有足够的支持措施和很好的依从性时，MDR-TB的治疗可以取得成功［13］。

综上所述，尽管面临MDR-TB患者接受治疗率低、治疗药品种类多、疗程长、不良反应发生率高、治愈率不高等挑战，通过项目实施，积累了MDR-TB患者发现、治疗管理及不良反应处理等经验，取得了一定效果。控制MDR-TB疫情需要预防和治疗并重。由于本研究还有部分患者正在治疗中，暂不能得到治疗结果的完整信息，有待今后进一步分析。

［1］World Healt h Or ganization．Guidelines f or t he progra mmatic management of drug-resistant tuberculosis．Geneva：WHO，2006．

［2］中国全球基金结核病项目办公室．第五轮中国全球基金结核病项目耐多药结核病防治实施方案，北京：中国全球基金结核病项目办公室，2006．

［3］卫生部疾病预防控制局，卫生部医政司，中国疾病预防控制中心．中国结核病防治规划实施工作指南（2008年版）．北京：中国协和医科大学出版社，2009：52．

［4］World Healt h Organization．Guidelines f or sur veillance of dr ug resistance in t uberculosis．Geneva：WHO，2009．

［5］World Health Organization．Treat ment of tuberculosis：guidelines f or national programmes．3rd ed．Geneva：WHO，2003．

［6］Dye C，Williams BG．Criteria f or the control of drug-resistant tuberculosis．Proc Natl Acad Sci U S A，2000，97（14）：8180-8185．

［7］Nat hanson E，La mbregts-van Weezenbeek C，Rich ML，et al．Multidr ug-resistant tuberculosis management in resource-li mited settings．Emer g Infect Dis，2006，12（9）：1389-1397．

［8］Georgina K．Russia’s prisons f uel dr ug-resistant t uberculosis．Lancet，2009，9（10）：594．

［9］Miyake S．The new measures against tuberculosis in Japan．Kekkaku，2007，82（12）：929-31．

［10］Nat hanson E，Gupta R，Huamani P，et al．Adverse events in t he treat ment of multidr ug-resistant tuberculosis：results fro m the DOTS-Plus initiative．Int J Tuberc Lung Dis，2004，8（11）：1382-1384．

［11］Mitchison DA．How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy f or tuberculosis．Int J Tuberc Lung Dis，1998，2（1）：10-15．

［12］Chaulk CP，Chaisson RE，Lewis JN．Treating multidr ug-resistant tuberculosis：co mpliance and side effects．JA MA，1994，271（2）：103-104．

［13］Mit nick C，Bayona J，Palacios E，et al．Co mmunity-based t herapy f or multidr ug-resistant tuberculosis in Li ma，Per u．N Engl J Med，2003，348（2）：119-128．