晚期糖基化终产物受体在心房颤动患者血清中的表达及意义

刘丽华 徐 莉 李 烨

湖北省武汉市普仁医院心内科，湖北武汉 430081

晚期糖基化终产物受体在心房颤动患者血清中的表达及意义

刘丽华 徐 莉 李 烨

湖北省武汉市普仁医院心内科，湖北武汉 430081

目的 探讨心房颤动 （AF）患者血清高迁移率族蛋白1（HMGB1）、晚期糖基化终产物内源性分泌受体（es-RAGE）及晚期糖基化终产物C端短截受体（cRAGE）水平的变化。 方法 本研究收集我院连续入院的75例AF患者，另外纳入32例年龄和性别与AF组相匹配的健康查体者作为对照组。采用ELISA法检测两组人群血清HMGB1、cRAGE及esRAGE水平。 结果 阵发性AF组及持续性AF组HMGB1水平高于对照组（均P<0.05）；持续性AF组HMGB1水平高于阵发性AF组（P<0.05）。阵发性AF组及持续性AF组cRAGE水平高于对照组（均P<0.05）；持续性AF组cRAGE水平高于阵发性AF组（P<0.05）。阵发性AF组及持续性AF组esRAGE水平低于对照组（均P<0.05）；持续性AF组esRAGE水平低于阵发性AF组（P<0.05）。 结论 本研究显示持续性和阵发性AF患者血清HMGB1和cRAGE水平显著升高，而esRAGE水平显著降低，提示cRAGE和esRAGE可能成为AF的两种新型生物标记物，且可能与HMGB1共同参与了AF发生的病理生理过程。

高迁移率族蛋白1；晚期糖基化终产物内源性分泌受体；晚期糖基化终产物C端短截受体；炎症；心房颤动

心房颤动（AF）是临床上最常见的持续性心律失常，随着年龄的增长患病率增加。在普通人群中，AF的患病率为0.4%～1.0%，在80岁以上的人群中，AF的发生增至8%[1-2]。现有的研究显示炎症过程和AF发展及复发相关[3-5]。RAGE是免疫球蛋白超家族的一个信号转导受体，包括晚期糖基化终产物C端短截受体（cRAGE）和糖基化终产物内源性分泌受体（esRAGE）两种主要的类型。esRAGE是通过前mRNA的选择性剪接而产生；cRAGE由基质金属蛋白酶将细胞表面蛋白水解而生成后进入血液中；这两种变体均可作为糖基化终产物（AGEs）及多种促炎因子的诱导配体[6-8]。RAGE是高迁移率族蛋白1（HMGB1）的主要受体之一，且HMGB1可以通过RAGE促进其他促炎因子如白介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子-α（TNF-α ）和 C 反应蛋白（CRP）的释放[9]。 然而，AF 患者血清esRAGE及cRAGE水平的变化目前尚不清楚。本研究旨在探讨AF患者血清esRAGE及cRAGE水平的变化及意义。

1 资料与方法

1.1一般资料

2009年6 月～2012年6月本研究收集我院连续入院的75例AF患者，另外纳入32例年龄和性别与AF组相匹配的健康查体者作为对照组。所有研究对象均需采集详细病史，行体格检查、常规生化检查和12导联心电图。心脏超声评估瓣膜功能、左心室的大小包括左室舒张末期直径（LVEDD）和心脏射血分数（EF）及左房直径（LAD）。AF持续时间根据患者描述的突发心悸的性质以及发作后心电图AF的证据确定。排除标准：结构性心脏病、冠心病、左室射血分数低于45%、其他类型心律失常、6个月内手术或中风患者、感染病史、慢性炎症疾病、肝脏疾病、恶性肿瘤、慢性肾功能衰竭、自身免疫性疾病、甲状腺功能异常、电解质紊乱、服用抗炎药物如糖皮质激素和非甾体类抗炎药（阿司匹林除外）者。

1.2 AF分类

首次AF发作持续时间不超过7 d定义为新发AF，AF发作超过两次则为再发AF。再发AF若可自行终止且持续时间少于7 d，则为阵发性AF；持续时间超过7 d则为持续性AF，其中包括永久性AF。首次检测的AF可能是阵发性或持续性AF。无心脏病变或高血压者发生的AF成为孤立性AF[1]。

1.3 样本收集和生化检测

研究对象空腹12 h后在早上7∶00～8∶00从肘前静脉抽取外周静脉血。血清标本等量分装后保存在-70℃冰箱备用。所有样品均一次性解冻使用。使用Hitachi912分析仪（德国罗氏公司）按标准实验室技术检测血清高敏C反应蛋白（hs-CRP）。血清HMGB1水平则采用HMGB1 ELISA试剂盒Ⅱ（日本东京Shino-Test公司）按说明书操作检测。血清cRAGE和esRAGE水平采用RAGE ELISA试剂盒 （美国B-Bridge International公司）按说明书操作检测。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 16.0（美国芝加哥SPSS公司）进行数据分析。数据以均数±标准差（）或者百分率表示。组间率比较采用χ2检验或者Fisher精确概率法。多组间的比较采用方差分析，两两比较采用SNK检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般临床特征

如表1所示，阵发性AF组、持续性AF组及对照组三组间性别、吸烟、饮酒、高血脂、糖尿病、高血压和药物使用（地高辛除外）、年龄、体重指数（BMI）差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 三组患者一般临床特征比较[n（%）]

2.2 三组患者心脏超声比较

如表2所示，持续性AF组LAD大于阵发性AF组及对照组（P＜0.05）。阵发性AF组LAD大于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。三组患者LVEDD、LVEF（左室射血分数）比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表2 三组患者心脏超声比较（）

表2 三组患者心脏超声比较（）

注：与对照组和阵发性AF组相比，#P＜0.05

指标 对照组（n=32）阵发性AF组（n=42）持续性AF组（n=33）LAD（mm）LVEDD（mm）LVEF（%）30.5±3.2 46.3±3.8 61.5±3.9 33.6±4.8 47.9±5.0 61.3±5.0 41.7±5.5#48.3±4.9 59.3±6.5

2.3 三组患者血清各种因子比较

如表3所示，持续性AF组hs-CRP水平高于阵发性AF组及对照组（P＜0.05）。阵发性AF组hs-CRP水平高于对照组（P＜0.05）。持续性AF组HMGB1水平高于阵发性AF组及对照组（P＜0.05）。阵发性AF组HMGB1水平高于对照组（P＜0.05）。阵发性AF组及持续性AF组血清cRAGE水平高于对照组（P＜0.05）；持续性AF组cRAGE水平高于阵发性AF组 （P＜0.05）。然而，阵发性AF组及持续性AF组esRAGE水平低于对照组（P＜0.05）；持续性AF组esRAGE水平低于阵发性AF组（P＜0.05）。

表3 三组患者血清高敏C反应蛋白、高迁移率族蛋白1、晚期糖基化终产物C端短截受体和晚期糖基化终产物内源性分泌受体比较（）

表3 三组患者血清高敏C反应蛋白、高迁移率族蛋白1、晚期糖基化终产物C端短截受体和晚期糖基化终产物内源性分泌受体比较（）

注：与对照组相比，#P＜0.05；与阵发性AF组相比，▲P＜0.05

指标 对照组（n=32）阵发性AF组（n=42）持续性AF组（n=33）hs-CRP（mg/L）HMGB1（μg/L）cRAGE（ng/L）esRAGE（ng/L）1.11±0.28 2.18±0.98 486.8±204.5 418.7±169.4 2.12±0.85#5.87±2.12#689.8±268.3#263.5±159.2#4.78±1.20#▲8.99±3.41#▲989.3±309.7#▲178.2±121.5#▲

4 讨论

尽管已有大量的研究，AF发生的潜在病理生理机制仍未明确。目前大量证据显示AF的发展和复发与炎症过程有相关性[3-5]。研究显示，在AF患者中，一些促炎细胞因子如CRP、hs-CRP、TNF-α及IL-6等显著增高，这可能与电复律及导管消融后AF复发的高风险有关[3-5]。这些结果提示，促炎因子在AF的发展及复发中起着重要的作用，且是AF可能的致病环节。近期研究显示，HMGB1作为一种非染色体核蛋白，能调节基因的转录并维持核小体的结构和功能，是心血管疾病中一种新型的促炎因子[7-9]。最近，杨新红等[10]报道，AF患者（包括阵发性和持续性AF）血清HMGB1水平显著增高，且与血清hs-CRP水平呈正相关，hs-CRP水平在AF患者中显著增高，且是AF患者成功心脏电复律及复律后维持窦性心律的重要预测因子[11]。本研究中，笔者也发现阵发性及持续性AF患者血清HMGB1及hs-CRP水平显著增高。这提示HMGB1如hs-CRP一样可能成为AF的一种新型预测因子。

RAGE是免疫球蛋白超家族的一个信号转导受体，包括cRAGE和esRAGE两种主要的类型。这两种配体间存在此消彼长的关系，如降低的esRAGE和/或升高的cRAGE水平是糖尿病、动脉粥样硬化和心脏衰竭患者配体-RAGE相互作用增强的生物标记物[8]。RAGE是HMGB1的主要受体之一，且HMGB1可以通过RAGE促进其他促炎因子如IL-6、TNF-α和CRP的释放[9]。本研究中，笔者发现阵发性和持续性AF患者血清cRAGE及HMGB1水平显著升高，然而esRAGE水平显著降低，尤其在持续性AF患者中。此外，HMGB1已被证实是一种RAGE（包括cRAGE和esRAGE）的新型配体[9，12]。HMGB1与RAGE的结合促进了受体的脱落[13]。其信号通过RAGE激活炎症途径和强化细胞氧化应激，从而导致促炎因子的大量产生及黏附分子的表达增高，这是AF发生主要的病理生理机制[3-5]。以上研究结果提示cRAGE和esRAGE可能成为AF的两种新型生物标记物，且可能与HMGB1共同参与了AF发生的病理生理过程。

本研究发现阵发性及持续性AF患者血清HMGB1和cRAGE水平显著升高，而esRAGE水平显著降低；提示cRAGE和esRAGE可能成为AF的两种新型生物标记物，且可能与HMGB1共同参与了AF发生的病理生理过程。

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Expression of receptor for advanced glycation endproducts levels in patients with atrial fibrillation

LIU Lihua XU Li LIY
Department of Cardiology,Puren Hospital ofWuhan City,Hubei Province,Wuhan 430081,China

Objective To investigated the changes of serum high-mobility group box 1(HMGB1),endogenous secretory receptor for advanced glycation endproducts(esRAGE)and cleaved receptor for advanced glycation endproducts(cRAGE)levels in patients with atrial fibrillation(AF).MethodsA total of 75 consecutive atrial fibrillation(AF)patients were enrolled.Another 32 age and sex matched healthy people were considered as control group.Serum HMGB1,esRAGE and cRAGE concentration in AF patients and healthy peoplewasmeasured by ELISA.ResultsHMGB1 level in paroxysmal AF group and persistent AF group were higher than that in control group (all P<0.05);and HMGB1 level in persistent AF group was higher than that in paroxysmal AF group (P<0.05).cRAGE level in paroxysmal AF group and persistent AF group were higher than that in control group (all P<0.05);and cRAGE level in persistent AF group was higher than that in paroxysmal AF group (P<0.05).However,esRAGE level in paroxysmal AF group and persistent AF group were lower than that in control group (all P<0.05);and esRAGE level in persistent AF group was lower than that in paroxysmal AF group (P<0.05).ConclusionIn the present study,serum cRAGE level of paroxysmal and persistent AF patients increase significantly,while serum esRAGE level decreases significantly.These suggested that cRAGE and esRAGE may be as two novel biomarkers for AF,and may possibly be involved in the pathogenesis of AF accompanied with HMGB1.

HMGB1;cRAGE;esRAGE;Inflammation;Atrial fibrillation

R541.7

A

1673-7210（2012）11（c）-0012-03

2012-07-31 本文编辑：郝明明）