内生场热疗联合TP方案治疗中晚期非小细胞肺癌的临床观察

陈学彰 田华琴 梁贵文 黄小青 王 斌 杨耀林

（佛山市中医院肿瘤科，广东 佛山 528000）

近年来，热疗逐渐成为继手术、放化疗、生物治疗后的又一种抗肿瘤手段。近20年来肿瘤热疗学发展迅速，大量临床研究与动物实验证明热疗联合化疗有明显的互补与增敏效果[1]。我院2007年引入内生场热疗系统。我院肿瘤科自2007年11月至2011年8月年采用内生场热疗联合化疗治疗115例中晚期非小细胞肺癌患者，取得满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组115例中晚期NSCLC患者，均经组织病理学或细胞学检查证实，有客观观察指标， 无手术指征或不愿手术治疗，知情并同意接受化疗及热疗。入组标准为：①患者年龄＜75岁；②经病理证实为非小细胞肺癌；③KPS评分为60分以上；④近1个月内未接受过其它治疗。将符合以上条件的患者分为观察组（热疗+化疗）60例和对照组（单纯化疗）55例。观察组男性32例，女性28例；对照组男性27例，女性28例。观察组年龄范围为37～75岁，中位年龄56岁；对照组年龄范围为40～74岁，中位年龄57岁。观察组病理类型为腺癌35例，鳞癌25例；对照组病理类型为腺癌29例，鳞癌26例。两组患者的一般资料经统计学处理均无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

1.2.1 热疗方法

热疗采用吉林省迈达科技发展有限公司生产的NRL-004型内生场热疗机，选择高频源频率为40.68MHz、35.70MHz，输出功率不小于2000W，治疗时间每次60min，每周3次，6～8次为一疗程，疗程视病情而定；根据CT，B超等影像学资料对患者肿瘤部位进行定位，患者仰卧于床上，自动送入治疗仓，选择相应直径电极板，根据病变部位体表投影，调节治疗床向前或向后，左右移动电极，使病变部位的体表投影恰好位于前后左右4个电极板中心，并注意电极板与体表之间松紧适度，防止间隙。确定输出功率，采用先高后低的加热方法，10min内使肿瘤中心温度上升并稳定在43℃，此时，机器自动控制输出调节，保持恒温状态60min以上。

1.2.2 化疗方法

患者均给予TP方案化疗。具体为：泰素135～175mg/m2，第1、8天，静脉滴注；顺铂100mg/m2，第1～3天，静脉滴注，21d为1周期，连续2个周期。对照组仅给予单纯化疗，观察组化疗联合热疗。两组患者均于完成2周期治疗后进行疗效评价。

1.3 评价标准

近期疗效按照可测量实体肿瘤的近期疗效评判标准进行评价。近期疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）。以CR+PR计算有效率（RR）。症状改善程度[5]：临床症状消失为显效，减轻为有效，无变化为稳定，加重为无效。以显效+有效计算改善率。毒性反应按照抗癌药物急性及亚急性毒性反应标准进行观察，分为0～4级。

1.4 统计学分析

计数资料采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。应用SPSS 11.0软件进行统计学处理。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效

观察组完成化疗（2.94±0.21）周期，对照组为（2.91±0.17）周期。观察组60例患者中，CR获3例，PR22例，SD30例，PD5例，RR41.6%。对照组55例患者中，CR获1例，PR 12例，SD 24例，PD 18例，RR23.6%。两组有效率比较，差异有统计学意义（χ2=8.716，P=0.033）。

2.2 临床症状改善情况

观察组60例患者中，显效15例，有效20例，稳定20例，无效5例,改善率58.3%。对照组55例患者中，显效5例，有效16例，稳定13例，无效20例，改善率38.2%。组间改善率比较，差异有统计学意义（χ2=12.78，P=0.005）。

2.3 毒副反应

主要为骨髓抑制和胃肠道反应，观察组与对照组之间无显著性差异（P＞0.05）。其它不良反应包括热疗后出现出汗和疲乏感，但均可耐受，且很快消失，少数患者出现皮下硬结及胸痛，亦可耐受。见表1。

表1 两组患者毒副反应比较

3 讨 论

化疗是目前治疗肿瘤比较常用的一种方法。对于非小细胞肺癌常首选手术治疗，但对于中晚期非小细胞肺癌，其手术意义不大，化疗成为其相对较好的治疗手段。尽管新药和铂类的联合形成第三代化疗方案（健择、紫杉类、长春新碱等），但患者的生存受益仍然有限[2]，总体疗效并不尽人意。因此寻找有效的治疗方式，成为目前治疗的重点。由于肿瘤热疗与化疗具有协同作用，其应用越来越广泛，逐步成为较为有效的治疗方式。

对于特定的化疗药物而言，化疗与热疗的协同机制有一定的特殊性:紫杉醇（Taxol）是一种新型植物性抗肿瘤药物，它的作用是促进微管蛋白聚合，抑制其解聚，使细胞周期阻断在G2～M期，它与顺铂联合化疗（TP方案）是目前治疗最有效的化疗方案之一[3]。体外研究发现，热疗对紫杉醇抑制肺癌细胞生长可增效5～10倍[4]。

内生场肿瘤热疗系统，是一种新的加热设备，其作用形式是一种高频的干扰电流。采用两种不同频率、不同相位的高频电流交叉作用于人体，每组两级对置四级交叉，在人体深部肿瘤交叉产生干扰的内生场，因而产生内生热，主要用于深部肿瘤的加热治疗，40℃以上的高温能选择性的破坏肿瘤细胞[5,6]。热疗的细胞毒作用与加热直接损伤细胞膜、蛋白质、DNA细胞器有关。加热治疗肿瘤的合理性有如下方面[7]：肿瘤的血管结构及微循环与正常组织相比，血管网系统先天不良，加温后热量在肿瘤内的温度高于周围正常组织；实体瘤中乏氧细胞的比例很高。目前热疗可使放、化疗增敏已被世界公认。热疗与化疗联合应用有协同作用。具体机理有以下几方面：①热疗可以使肿瘤内部血流量增多,还可以改变肿瘤细胞膜结构,增加其通透性，使得进入肿瘤内部的药物增多，进而增加疗效，减少不良反应；②加温抑制了多聚酶介导的损伤修复作用，以及使某些蛋白质变性，故加温可能会逆转某些化疗药物的多药耐药；③药物加温使某些化疗药物如顺铂、紫杉醇等的细胞毒性增强。体外研究发现[4]，热疗对紫杉醇抑制肺癌细胞生长可增效5～10倍。同时，热疗对机体免疫反应、原发灶及转移肿瘤的消退均起着重要作用，热疗破坏了肿瘤细胞分泌的封闭因子和巨嗜细胞翕动抑制因子对免疫系统的抑制，使机体恢复对肿瘤的免疫应答反应。

本研究结果显示，热疗与TP化疗方案具有协同作用，有效率达总有效率为41.6%，临床症状改善率为58.3%，与单纯方案化疗相比具有明显优势。治疗的毒副反应主要以化疗为主，如白细胞减少、恶心呕吐等。说明热疗与TP方案联合治疗中晚期肺癌，可以获得很好的疗效，并改善患者的生存质量，同时未增加由化疗药物（顺铂和紫杉醇）引起的骨髓抑制和胃肠道反应等不良反应。个别患者发生的轻微灼伤，一般两周内可自愈。故本研究认为采用TP方案联合内生场热疗治疗具有较好的疗效和安全性，值得临床上开展更深入的研究。

[1]彭楠,赵彼得.临床肿瘤热疗[M].北京:人民军医出版社,2002:25-68.

[2]Scagliotti GV,De arinis F,Rinaldi M,et al.Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced-nonsmall-cell lungcancer [J].J Clin Oncol,2002,20(21):4285-4291.

[3]Wagner HJ.Radiotion therapy in the management of patients with unresctable stage IIIa and IIIb non-small cell lung cancer[J].Sem in Oncol,1997,24(4):432-428.

[4]于金明,殷蔚伯,李宝生.肿瘤精确放射治疗学[M].济南:山东科学技术出版社,2004:510-515.

[5]Qin CA,Li YG,Zhang SY,et al.Effect of repeat themotheragy on the proliferation and cycling D1 of HepG2 cells [J].Chin Med Engineer,2006,14(2):125-127.

[6]Yan XX,Jia MK,Sun ZP.Therapy effect of chemotherapy combined with hyperthermin with endogenetic fi eld tumor hyper-thermia system in treatment of premary hepatic corcinoma[J].Chin J Modern Med,2006,16(9):1414-1416.

[7]彭楠,赵彼得.临床肿瘤热疗[M].北京:人民军医出版社,2002:50-98.