食管癌患者纤维蛋白原与D－二聚体检测的临床意义

刘 瑜 林晓铭 池 闯 程德志

纤维蛋白原(FIB)是由肝细胞合成和分泌一种黏蛋白，是参与止血、血栓形成的主要物质，是影响凝血活性的主要因素之一;D－二聚体是纤维蛋白单体的降解产物，是特异性反映纤溶亢进及高凝状态的敏感指标。近年来研究发现恶性肿瘤患者血液中的FIB及D－二聚体升高与肿瘤扩散和转移密切相关。本研究通过检测2002年8月～2007年2月在笔者所在科室行食管鳞癌根治术的60例患者术前血浆中的FIB和D－二聚体，并探讨同临床指标之间的关系及临床意义。

资料与方法

1．一般资料:病例纳入标准:①临床资料保存完好;随访资料齐全;②未接受过放疗或化疗;③两周内未服用抗凝、止血药，消炎镇痛类药，女性未服用避孕药;④无高脂血症、糖尿病、肝硬化、血栓栓塞等史;⑤未输血;⑥近期无炎症感染。选择符合条件的病例60例。其中男性48例，女性12例，年龄42～76岁，平均年龄58．9±7．7岁;术后病理证实为鳞癌。术后均未发生出血或血栓等相关并发症;8例健康志愿者作为对照组，其中男性7例，女性1例，年龄30～69岁，平均年龄53．3 ±11．8 岁。

2．方法:两组均清晨抽取肘静脉血，血标本排除了采血时间过长和创伤采血的干扰，标本立即离心后储存在－70℃下待测。利用法国Stago STAR自动血液凝固分析仪检测血浆FIB、D－二聚体的含量。

3．统计学方法:应用SPSS 17．0统计软件分析，FIB和D－二聚体与各临床因素之间采用Pearson卡方检验;根据笔者医院的临床参考范围值，以FIB＞4．0g/L，D－二聚体＞0.5mg/L，AT－Ⅲ ＜98%，PT＜11．6s，APTT ＜28s为测验值阳性，用Kaplan－Meier乘极限法估计生存率，并绘制积累生存曲线，单因素分析采用Log－rank检验各组内生存曲线有无差异，多因素分析采用COX比例风险模型，P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

1．对照组血浆中的FIB和D－二聚体阳性率均为0．0%，而实验组中明显上升，阳性率分别为36.7%和71．7%，两组比较有显著性差异(P＜0.01)。

2．在淋巴结转移组和无转移组中FIB的阳性率分别为56．3%和14．3%，D－二聚体的阳性率分别为84．4%和57．1%;在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期各组中 FIB的阳性率分别为16．7%、24．0%和60．9%，D － 二聚体的阳性率分别为33．3%、72．0%、91．3%。统计分析显示FIB和D－二聚体的阳性表达与淋巴结转移情况及P－TNM分期有关(P＜0．05或P＜0．01)，而同性别及年龄不相关(P ＞0．05，表1)。

3．预后单因素分析:本研究中60例食管癌患者的5年生存率为28．3%。以5年生存率为标准，经过单因素分析显示:淋巴结转移组的术后生存率低于无转移组，差异有统计学意义(图1);Ⅲ期患者组的术后生存率低于Ⅱ期和Ⅰ期患者组，差异有统计学意义(图2);FIB阳性组的术后生存率低于阴性组，差异有统计学意义(图3);D－二聚体阳性组的术后生存率低于阴性组，差异有统计学意义(图4);而患者的性别及年龄的差异对患者术后生存率均无统计学意义。

图4 D－二聚体表达不同的术后生存曲线

4．预后的多因素分析:将经过单因素分析筛选出来的淋巴结转移，P－TNM分期，FIB，D－二聚体4项因素一起纳入COX比例风险模型进行多因素分析，结果仅显示P－TNM分期是影响食管癌患者预后的独立因素。

讨 论

凝血异常在恶性肿瘤患者中有较高发生率，血栓并发症比出血更多见［1］。研究证明恶性肿瘤患者的血液呈高凝状态，可表现为血液凝固性升高、血液流变学异常及微循环障碍。这种高凝状态既可造成动、静脉血栓，也是肿瘤增殖和转移的危险因素［2］。肿瘤患者的各种凝血因子的异常可导致血液黏度增高，不仅促使血栓形成，导致血栓栓塞性疾病，而且肿瘤易形成癌栓和转移，尤其是在肺癌﹑胃癌和结肠癌等中表现特别明显［3，4］。其产生机制可能为:①癌细胞出现黏附、聚集、坏死，其浸润促使正常细胞坏死，从而释放促凝血物质;②癌细胞又分泌大量纤维蛋白原激活物，加速降解纤维蛋白，导致高凝状态及继发性纤溶亢进;③纤溶亢进及高凝状态也会不同程度地促进肿瘤的生长与迁徙;④纤溶蛋白水解过程能破坏血管壁的基膜及结缔组织屏障，为肿瘤的转移创造条件;⑤纤维蛋白原尚可形成瘤核的基质，并弥散于血管外组织和肿瘤细胞之间，在一定程度上保护了肿瘤细胞不受化疗药物和抗体的杀伤［5］。

本研究结果证明食管癌患者血浆中的FIB和D－二聚体阳性率明显高于对照组(P＜0．01)，说明食管癌患者的FIB和D－二聚体的浓度较正常人是明显增高的，同相关报道一致［6］。将FIB和D－二聚体同各临床因素之间进行统计分析后发现:血浆中FIB及D－二聚体的阳性率与淋巴结转移、p－TNM分期相关，差异有统计学意义(P＜0．01)，而同患者的性别及年龄无关(P＞0．05)，说明FIB和D－二聚体的增高与食管癌的恶性程度相关。因此术前检测该两项指标对预测食管癌的浸润和淋巴结转移具有一定的价值，而且对研究FIB和D－二聚体高表达的患者进行抗凝治疗具有一定的临床意义。对本组60例患者的5年生存率预后单因素分析显示性别和年龄对术后生存率的影响无统计学差异，而淋巴结转移、p－TNM分期、FIB和D－二聚体的表达水平则影响患者的预后。其中FIB和D－二聚体的表达水平与患者的生存期呈明显的负相关。

恶性肿瘤具有多种生物学特性，对特异性血清肿瘤标志物的检测在肿瘤诊治和预后判断上具有重要作用。但是与食管癌相关的特异性肿瘤标志物还在探索中。目前国内外对食管癌患者凝血指标同临床指标之间相关性及预后因素的研究尚未报道。通过本研究作者认为:由于FIB和D－二聚体的化验相对经济简便，临床上可将其与p－TNM分期相结合，作为食管癌患者的病程进展程度和预后判断的参考指标，更好的进行个体化治疗。

1 林粤，韩玲霞．恶性肿瘤患者凝血指标测定的临床评价［J］．现代中西医结合杂志，2006，15(5):636 －637

2 Elalamy L，Verdy E，Gerolziafas G，et al．Pathogenesis of venous thromboembolic disease in cancer［J］．PatholBiol(Paris)，2008，56(4):184 －194

3 姜正华，朱慕，桑慧颖，等．肺癌患者凝血常规指标检测的临床意义［J］．临床肺科杂志，2009，14(6):56 －58

4 Tang JQ，Fan Q，Wu WH，Jia ZC，et al．Extrahepatic synthesis of coagulation factor VII by colorectal cancer cells promotes tumorinvasion and metastasis［J］．Chin Med J(Engl)，2010，123(24):3559 －3565

5 黄松音，段朝晖，梁穆兴，等．肿瘤患者凝血指标变化的临床意义［J］．止血与血栓，2002，8(4):156－157

6 龚帅，樊青霞，陈道云．7996食管癌患者凝血功能检测及临床意义探讨［J］．齐齐哈尔医学院学报，2011，32(9):1376 －1378