氯雷他定分散片的制备及影响因素考察

曹学升，杨 玲，张惠卿

(鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276006)

本品为长效三环类抗组胺药，可通过选择性地拮抗外周H1受体，缓解季节性过敏性鼻炎的鼻部或非鼻部症状，如喷嚏、流涕及鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感。亦适用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征。本品口服后迅速自胃肠道吸收，将本品做成分散片，方便服用，崩解时限缩短，加快在体内的溶出。

1 材料

1.1 仪器 ZRS－8G智能溶出试验仪;TU－1901型双光束紫外分光光度计;HLSH2－6型湿法混合制粒机;DP－30(A)型单冲压片机，梅特勒－托利多电子天平。

1.2 药品与试剂 氯雷他定、乳糖、微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L－HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS－Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP－K30)，硬脂酸镁(M·S)，均为药用规格;盐酸，为分析纯。

2 方法

2.1 氯雷他定分散片的制备 将原辅料分别过100目筛，称取处方量的原辅料，以等量递加的方式混匀，置制粒机中搅拌15 min，加含有2%PVP－K30的30%乙醇溶液适量，制粒，将颗粒过20目筛，60℃烘干，加入处方量的M·S，混合，压片，即得。

2.2 体外溶出度测定 取本品，照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法)，以0.1 mol·L－1的盐酸溶液1 000 mL为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经15 min时，取溶液适量，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液;另精密称取氯雷他定对照品适量，用0.1 mol·L－1的盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1 mL中含10 μg的溶液，照分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ A)，在270 nm的波长处分别测定吸收度，按外标法计算出每片的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。

2.3 体外溶出度测定方法的建立

2.3.1 标准曲线的制备 精密称取干燥至恒重的氯雷他定对照品适量，加0.1 mol·L－1的盐酸溶液溶解并稀释制成100 μg·mL－1的溶液，分别精密量取 1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0 mL 于 25 mL 量瓶中，以 0.1 mol·L－1的盐酸溶液定容并摇匀，在270 nm的波长处分别测定吸收度，以吸收度(A)对浓度(C，μg·mL－1)进行线性回归，得标准曲线方程为:A=0.050 2C+0.007 1(r=1.0)，可见本品在 6 ～12 μg·mL－1浓度范围内线性良好。

2.3.2 回收率与精密度 精密称取氯雷他定及相应处方量的辅料，加0.1 mol·L－1的盐酸溶液制成高、中、低3 个浓度(8 μg·mL－1、10 μg·mL－1、12 μg·mL－1)，每个浓度各 3份，测得各浓度下的平均回收率分别为99.5%，100.2%，99.9%，RSD 分别为0.2%，0.4%和0.2%;日内 RSD 和 5 日间RSD均小于2%。表明该测定方法准确度及精密度良好。

2.4 分散均匀性 取供试品6片，置250 mL烧杯中，加15～25℃的水100 mL，振摇3 min，应全部崩解并通过二号筛。

3 结果

3.1 处方因素对分散性和溶出度的影响

3.1.1 CMS－Na用量的影响 固定其他辅料用量不变，每片中分别加入 CMS－Na 4 mg、8 mg、10 mg，制备3批氯雷他定分散片，测定其分散时限及溶出度，分散时限分别为125 s、112 s、105 s，溶出度分别为 94.5.2% 、95.5% 、95.9% 。

3.1.2 L－HPC用量的影响 固定其他辅料用量不变，每片中分别加入 L－HPC 10 mg、15 mg、20 mg，制备3批氯雷他定分散片，测定其分散时限及溶出度，分散时限分别为135 s、116 s、108 s，溶出度分别为 95.3% 、96.9% 、95.6% 。

3.1.3 乳糖用量的影响 固定其他辅料用量不变，每片中分别加入乳糖20 mg、30 mg、40 mg，制备3批氯雷他定分散片，测定其分散时限及溶出度，分散时限分别为115 s、122 s、135 s，溶出度分别为 94.8%、96.9%、97.2%。

3.1.4 MCC用量的影响 固定其他辅料用量不变，每片中分别加入MCC 45 mg、55 mg、65 mg，制备3批氯雷他定分散片，测定其分散时限及溶出度，分散时限分别为115 s、108 s、126 s，溶出度分别为 95.8%、95.1%、96.1%。

3.1.5 粘合剂的影响 对疏水性药物，用PVP水溶液作粘合剂，不但易于均匀润湿，并能使疏水性药物颗粒表面变为亲水性，有利于药物的崩解和溶出［1］。固定其他辅料用量不变，分别用2%PVP－K30的水溶液与2%PVP－K30的30%乙醇溶液制粒，前者颗粒松紧不匀，分散时限110 s，溶出度94.3%;后者颗粒比较均匀松散，利于片剂的崩解，分散时限95 s，溶出度 96.8% 。

表1 因素水平表

在大量的单因素试验基础上，确定处方因素对溶出影响不大，对分散时限有明显的影响。

3.2 处方优化 用以下几种辅料及其用量(每片处方量，规格以氯雷他定计10 mg)，正交法安排实验［2］，考察其分散性，见表 1、2。

表2 正交试验设计和结果

由此可得，因素对分散指标的影响大小依次为:D＞C＞B＞A，各因素间的最佳水平为A:2＞1＞3;B:1＞2＞3;C:3＞2＞1;D:3＞2＞1。在本试验所选的因素和水平下，最佳处方为:A2B1C3D3，氯雷他定 10 mg，MCC 55 mg，乳糖 20 mg，L－HPC 20 mg，CMS－Na 10 mg，2%PVP－K30的30%乙醇溶液适量，M·S 0.4 mg。

3.3 优选处方验证 按照最佳处方在相同的工艺条件下制备3批样品，测得的分散时限分别为58 s、64 s、61 s，溶出度为 96.3%、95.9%、96.2%，说明处方可行，重现性良好。

4 讨论

CMS－Na、L－HPC为崩解剂，在一定范围内随用量的增加分散时限缩短;乳糖为可溶化性辅料，溶解时会形成渗透压，影响水分向片内渗入，随用量的增加分散时限延长，但乳糖可增加片面的美观性，所以要加入少量乳糖;MCC为填充剂，有一定的崩解作用，但作用不如CMS－Na、L－HPC强。

［1］毕殿洲.药剂学［M］.第4版.北京:人民卫生出版社，1999:319.

［2］赵立胜.高等数学(下册)［M］.沈阳:东北大学出版社，1995:131 －146.