药物性肝病248例临床分析

杨立新

首都医科大学附属北京朝阳医院消化内科，北京 100020

肝脏在药物代谢中起重要作用，但药物及其代谢产物又可影响肝脏的结构和功能，造成肝脏的严重损害。药物性肝病(drug induced liver disease，DILD)是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起的程度不同的肝脏损害。导致DILD的药物分为可预测性和不可预测性两类，其中大多数DILD属于不可预测性。到目前为止，可造成肝脏不同程度损害的药物多达800多种，几乎遍及临床各类药物。尽管有严格的临床观察，仍然是药物退市的最常见原因［1-2］。

由于DILD临床症状和病理表现变化较多，实验室检查缺乏特异性，常常容易被误诊。本文对我院确诊的248例DILD进行回顾性临床分析，探讨DILD以及有关致病药物的临床特点，旨在提高临床医师对该病的认识，使患者得到及时的诊断和治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2005年1月～2011年12月诊断为药物性肝病的患者248例，其中男132例，女116例，年龄12～89岁，平均(50.2±9.2)岁。从服药到出现肝损伤时间2 d～4个月，一般7～35 d，平均(25±13)d。

1.2 入选标准 入选药物性肝病患者均符合RUCAM评分系统。按Zakim分类标准将药物性肝病分为3型:当ALT大于正常上限的2倍或R≥5时(R=ALT超过正常值的倍数/ALP超过正常值的倍数)，为肝细胞损害型;ALP大于正常上限的2倍，而R≤2为胆汁淤积型;ALT和ALP大于正常上限的2倍，而2＜R ＜5 时，为混合型［3-4］。

1.3 研究方法 采用回顾性调查方法，记录服药史(药物种类、剂量、给药途径、连续用药情况、发生肝损伤时间、合并用药情况)、临床症状和体征、既往与肝损伤可能有关的病史、实验室检查、影像学检查结果、治疗情况及转归。

1.4 统计学方法 实验结果数据以均数±标准差表示，进行卡方检验、方差分析、并进行比数比、列联系数分析。采用SPSS 11.5软件进行统计分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 引起药物性肝病的药物构成 引起药物性肝病的药物覆盖了大多数临床常用药物，具体见表1。

表1 引起DILD的药物分布情况Tab 1 Distribution of drug induced DILD

2.2 临床表现 前驱症状，常有发热、恶寒、荨麻疹样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节或淋巴结肿痛。临床表现以纳差(62.5%)、乏力(55.1%)、恶心(51.3%)、黄疸(37.2%)、腹痛 (18.3%)、瘙痒 (12.9%)、皮疹(4.6%)等为主要表现，而26.3%的患者无症状。病情轻者，停药后短期(数周至数月)能恢复，严重者可导致急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向、肝性脑病、腹水、肝功能衰竭以致死亡。

2.3 生化指标 肝细胞型、胆汁淤积型以及混合型各组患者的年龄无明显差异。肝细胞型的总蛋白和白蛋白水平均高于胆汁淤积型(P＜0.01)和混合型(P＜0.05)。胆汁淤积型患者的总胆红素和直接胆红素高于肝细胞型(P＜0.01)和混合型(P＜0.05)。混合型患者的 ALT、AST、ALP、GGT均高于肝细胞型和胆汁淤积型两组。肝细胞型凝血酶原时间长于胆汁淤积型(P ＜0.05)和混合型(P ＞0.05，见表2)。

表2 不同肝损伤类型临床及实验室资料Tab 2 Clinical data and laboratory data in different types of liver injury

2.4 药物性肝病死亡分析 248例患者中有12例死于药物性肝病(4.8%)。以下药物和死亡有关:中草药(4例)、抗生素(2例)、抗肿瘤药物(1例)、免疫抑制剂(1例)、抗结核药(1例)、非甾体类抗炎药(1例)、其他(2例)。通过分析发现如下因素与死亡具有相关性(见表3)，按列联系数和比数比分别为肝性脑病、腹水、凝血酶原时间和黄疸。

3 讨论

近年来，DILD在各种肝损害中所占比例逐渐上升，在美国，在非病毒性慢性肝炎中，DILD占20% ～50%，15%～30%的爆发性肝衰竭是药物引起的。据统计，DILD占所有药物性肝损害病例的10% ～15%，其发生率仅次于皮肤黏膜损害和药物热。实际上，亚临床型的DILD的发生率远比有临床表现者多，不少药物常可造成肝组织和/或生化改变，但无明显的临床表现。不仅如此，DILD发生的报道率远低于实际发生率，法国学者通过设计严密的前瞻性实验研究证实在法国只有1/16的DILD患者被报道［5-6］。

表3 药物性肝病死亡相关因素分析Tab 3 Analysis of correlative factors of drug-induced liver disease death

在本组DILD中，以中老年和男性患者居多，与患者对药物的易感性增加、接触药物较多、肝血流减少、年龄相关的肝酶活性降低以及药物半衰期延长等有关。引起DILD的药物以抗生素类药物(12.1%)、中药(23.0%)、抗结核药物(8.0%)、抗肿瘤药物(7.2%)、免疫抑制剂(14.5%)为常见。12例患者死亡(4.8%)，低于赫氏现象的死亡率，可能与国内DILD诊断率不高有关，其中肝性脑病、腹水、凝血酶原时间、黄疸等与患者死亡相关［7］。

DILD目前尚无特异性的诊断指标，详细询问用药史是诊断的关键，实验室检查可帮助排除其他肝病。分析误诊、漏诊的原因可能有以下几个方面:① DILD患者症状、体征、实验室检查缺乏特异性，目前诊断标准仍需进一步完善以提高诊断率;②我国乙肝患者较多，合并乙肝时往往较少考虑DILD的问题;③我国患者服中草药者较多，而部分患者认为中草药无毒副作用;④患者疾病较多，多种药物同时服用，有时很难确定是否DILD或是哪一种药物引起的副作用。⑤有时存在隐瞒信息(非法药物)、遗忘信息(老年)等情况［8］。

在用药过程中肝功能监测是早期发现DILD的首选方法，DILD重在预防，临床医生应熟悉所用药物的特性和不良反应，尽量少用或不用肝毒性较大的药物。对原有药物过敏史或肝、肾疾病的患者，用药更要谨慎，尽量少用并选用同类药物中肝毒性较少的药物。联合用药时需考虑到药物的相互作用，避免肝损害叠加［9］。

［1］Kaplowitz N.Drug-induced liver disorders:implications for drug development and regulation ［J］.Drug Saf，2001，24(7):483-490.

［2］Yao GB.Drug-induced liver disease［J］.Chin J Dig，1999，19(5):339-342.姚光弼.药物性肝病［J］.中华消化杂志，1999，19(5):339-342.

［3］Danan G，Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugsI.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries［J］.J Clin Epidemiol，1993，46(11):1323-1330.

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［9］Kim JW，Hattori A，Phongsamran PV.Drug-induced liver disease［J］.Crit Care Nurs Clin North Am，2010，22(3):323-334.