连续性血液净化对合并ARF的MODS患者炎性因子和凝血功能的改变

吴学敏 魏鹍 朱东林

多器官功能障碍综合征(MODS)是严重创伤或感染后同时或序贯出现1～2个器官功能不全或衰竭的临床综合征，国内资料统计 MODS 总病死率约为 39.0% ～53.5%［1，2］，当合并急性肾损伤时，病死率大大升高。MODS必然导致内皮损伤，影响凝血纤溶系统。连续性血液净化(CBP)能有效清除全身炎性反应综合征(SIRS)的炎性介质，明显改善免疫调节功能紊乱，改善急性肾功能衰竭(ARF)、MODS的预后。本文选择我院行连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)治疗的合并有ARF的MODS患者106例，观察连续血液净化(CBP)对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-10、C-反应蛋白(CRP)、血浆纤溶酶原的活物抑制物(PAI-1)的清除作用，以及对血流动力学、肾功能及患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院106例合并ARF的MODS患者，其中男54例，女52例;平均年龄(59.8±20.9)岁。入选标准:(1)符合MODS的诊断标准，器官衰竭数≥2个;(2)符合急性肾损伤的诊断标准;(3)年龄＞18岁。106例患者APACHEⅡ评分平均18.11分，经心电监护仪监测呼吸(R)、心率(HR)、血压，经右颈静脉穿刺置入，监测中心静脉压(CVP)，抽静脉血检测电解质及肾功能，抽动脉血检测血气分析。对照组选取健康人106例，检测CRP、PAI-1血清值。

1.2 方法

1.2.1 CBP方法:106例患者均经右侧股静脉或右侧颈内静脉留置双腔导管，建立体外循环。均行HV-CVVH模式治疗24 h，使用德国费森公司ADM08/ABM CRRT机，以及配套的管道和滤器(聚砜膜AV600S，面积1.6m2)。置换液以稀释方式输入，输入速度为3.0 ～4.0 L/h，血流量为200 ～300 m l/min。

1.2.2 血生化指标:于CBP开始前(0 h)及CBP开始后6 h、12 h、24 h分别抽取静脉血2 m l，全自动生化仪检测血液电解质尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、K+、Na+、Cl－、葡萄糖(Glu)，同时抽取动脉血0.2 ml作血气分析，记录pH值，PaCO2。

1.2.3 血流动力学监测:于上述各时间点记录体温(T)、HR、R、平均动脉压(MAP)、CVP。

1.2.4 血清细胞因子的检测:于CBP开始前(0 h)及CBP开始后6 h、12 h、24 h分别抽取动脉血5 ml，以1 500 r/min离心10 min，留血清，－70℃保存。采用免疫比浊法检测CRP水平，应用ELASA方法检测TNF-α、IL-6、IL-10，试剂盒均购自石家庄麦迪克试剂公司，应用发色底物法测定PAI-1水平，试剂盒购自上海太阳生物技术公司。严格按说明书步骤进行操作。

1.3 统计学分析应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用单因素方差分析和t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床转归 106例患者接受CBP治疗的时间为1～5 d。存活67例，死亡39例，总存活率63.21%(67/106)。

2.2 CBP对血清 TNF-α、IL-6、IL-10的影响 血清 TNF-α 在CBP治疗后6 h、12 h、24 h时均显著低于CBP前水平(P ＜0.05)，12 h降至最低。血清IL-6、IL-10水平在CBP治疗后有逐渐下降趋势，IL-6在CBP后12 h降至最低，后有所回升，IL-10在CBP 24 h降至最低，较CBP前差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 1。

表1 CBP对MODS患者血清TNF-α、IL-6、IL-10的影响n=106，ng/L，±s

表1 CBP对MODS患者血清TNF-α、IL-6、IL-10的影响n=106，ng/L，±s

注:与0 h组比较，*P ＜0.05

指标 时间(h)6 0 12 24 TNF-α 73±10 63±10* 60±9* 61±9*IL-6 25±12 21±11* 18±9* 19±9*IL-10 11±19 9±16* 9±16* 8±15*

2.3 CBP对PAI-1、CBP的影响 MODS组血清PAI-1浓度和CRP浓度均明显高于对照组(P ＜0.05);血清PAI-1、CBP水平随着CBP时间的延长下降逐渐减少，CBP 24 h下降至最低，均低于CBP前水平，与CBP前比较均差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 2。

表2 CBP对MODS患者血清PAI-1、CRP影响n=106，±s

表2 CBP对MODS患者血清PAI-1、CRP影响n=106，±s

注:与对照组比较，*P ＜0.05

12 24 PAI-1 7.0 ±0.7 17.6 ±1.1* 17.4 ±1.1* 17.0 ±1.2* 16.5 ±1.2指标 对照组 CBP时间(h)0 6*(103kat/L)CRP 0.54 ±0.21 15.16 ±9.47* 14.89 ±9.51* 14.54 ±9.52* 13.97 ±9.48*(mg/dl)

2.4 CBP对血液生化、动脉血气和血流动力学的影响 治疗前后血液Na+、Cl－、Glu以及动脉血pH值、PaCO2差异无统计学意义(P ＞0.05)。BUN、Cr、血清K+随 CBP时间延长而逐渐显著下降(P＜0.05)。血流动力学指标仅HR于CBP 2 h、6 h、12 h显著低于CBP前水平(P ＜0.05)，其余各项指标均无显著改变(P ＞0.05)。见表3。

表3 CBP对MODS患者血液生化、动脉血气和血流动力学的影响n=106，±s

表3 CBP对MODS患者血液生化、动脉血气和血流动力学的影响n=106，±s

注:与0 h比较，*P ＜0.05

12 24 BUN(mmol/L) 30±15 20±9* 20±8* 17±7指标 CBP时间(h)0 6*Cr(μmmol/L) 449±132 356±111* 295±97* 243±85*Glu(mmol/L) 6.6 ±2.6 6.4 ±2.1 6.4 ±1.8 6.2 ±1.6 Na+(mmol/L) 130±7 132±6 135±7 134±6 K+(mmol/L) 5.2 ±2.1 4.2 ±0.7* 3.9 ± 0.6* 3.7 ±0.5*HR(次/min) 114±13 98±13* 91±11* 89±10*MAP(mm Hg) 84±15 83±12 85±11 85±12 CVP(H2O)13.6 ±2.5 12.8 ±2.7 12.8 ±2.8 12.5 ±2.4

3 讨论

ARF往往是系统性SIRS导致的MODS的一部分，通常认为炎性细胞激活后炎性介质失控释放是MODS发病的主要机制［3］。SIRS是MODS的共同通路，MODS是SIRS的进一步发展结果。SIRS是一种全身性的过度炎性反应，机体产生大量炎性介质，继而内环境紊乱，损害器官功能，导致MODS。MODS必然会导致内皮损伤，而内皮损伤会引起凝血纤溶系统紊乱，这种改变包括促凝活性增加、抗凝活性减少、纤溶系统受抑等。

CBP最初用于治疗单纯肾功能衰竭患者，目前已从早期主要治疗肾衰竭逐渐发展到广泛应用于各种危重症的救治，并取得了明显疗效［4］。CBP通过吸附、对流、弥散或联合的方式非特异性的清除可溶性的炎性介质，如TNF-α、IL-6等，具有“削峰调谷”的作用［5］。

CBP滤器半透膜的截留分子量达到30～50 kD，而大多数炎症介质是低于50 000的中分子物质(MMS)，大量动物实验临床观察均已经证实，其半透膜可以持续不断地滤出或吸附炎症介质，无论其对抗炎介质还是促炎介质均能使其血浓度降低，阻断中分子物质对组织器官的损伤［6］。本研究将置换液的输入速度提高至常规速率的2～3倍，即HV-CVVH，结果表明在CBP治疗6 h后血清TNF-α水平既有显著性下降，与治疗前比较差异有统计学意义。IL-6、IL-10在CVVH治疗后亦下降，但与CVVH后比较差异无统计学意义。结果说明CBP能清除相当数量的细胞因子且对促炎细胞因子的清除效果似乎更好。

广泛的微血管内血栓形成和毛细血管通透性增高是MODS关键的病理生理基基础［7］，ARF时凝血纤溶系统机能的改变及与其他炎性介质和细胞的相互作用在MOS的发生发展过程中起非常重要的作用［8］。PAI-1是纤溶系统的关键物质，内皮细胞功能紊乱时TNF-α、IL-6等细胞因子可上调PAI-1，TNF-α可通过对纤溶系统活性影响而引起血管损伤，也可通过抑制蛋白激酶C，使PAI-1合成增加，促进血液凝固和血栓形成。因此PAI-1水平可反映内皮细胞损伤的程度。PAI-1水平增高与MODS患者病死率呈正相关［9］。CRP是由肝脏合成的一种急性蛋白，是体内急性损伤、细菌感染和炎性反应的非特异性标志物［10］。在炎性反应时，细胞因子促进肝脏释放出CRP，其又诱发其他细胞因子的释放，可见，CRP早期就参与炎性反应的发病过程［11］。本研究提示MODS患者PAI-1水平、CRP水平明显高于健康人。这一结果显示MODS患者具有凝血纤溶异常。CBP治疗后PAI-1水平和CBP水平逐渐降低，但与治疗前比较两者差异无统计学意义。PAI-1水平的减少可能与以下几种机制有关:(1)与其他炎性因子如TNF-α的清除有关。(2)PAI-1的分子量大约为50 000 Da，CBP对他的清除主要与对流和吸附为主。由于CRP分子量较大，其不能直接被清除，故其浓度降低可能与其他炎性因子的清除、炎性反应程度减轻有关。

CBP与传统的间歇性血性透析疗法相比，其优点为连续性治疗，可缓慢、等渗地清除水和溶质，容量波动小，净超滤率明显低，无胶体渗透压变化，基本无输液限制，能随时调整液体平衡，有利于保持患者血流动力学状态稳定，预防降低心脑血管损伤、纠正水与电解质紊乱，以及大幅度地减少重要脏器或系统的并发症。本研究结果显示与之相符。

总之，本研究结果显示合并ARF的MODS患者存在炎症失控和凝血纤溶紊乱。CBP能清除合并ARF的MODS患者血清中多种炎性细胞因子;改善凝血纤溶紊乱状态;CBP过程中血流动力学平稳，特别适用于原已伴有低血压、心血管功能不稳定的患者;对合并ARF的MODS患者有良好的治疗作用。

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