18F-FDG与18F-FLT PET/CT在肺结核瘤与恶性肿瘤鉴别诊断中的应用

陈文新 ，林美福 ，田嘉禾 ，杨小丰 ，于丽娟 ，王雪梅 ，辛 军 ，冯慧如 ，陈 萍 ，赵周社 ，郭 莘 ，陈国宝

（1.福建医科大学省立临床医学院核医学科，福建 福州 350001；2.中国人民解放军总医院，北京 100853；3.新疆维吾尔自治区人民医院，新疆 乌鲁木齐 830001；4.哈尔滨医科大学第三附属医院，黑龙江 哈尔滨 150001；5.内蒙古医学院附属医院，内蒙古 呼和浩特 010000；6.中国医科大学附属盛京医院，辽宁 沈阳 110004；7.北京军区总医院，北京 100700；8.广州医学院第一附属医院，广东 广州 510120；9.美国通用电气医疗系统集团，北京 100176）

肺结节的定性诊断是临床影像的难点与弱点，其中肺结核瘤是最为常见的一种良性结节，临床上多由于病灶形态多样、临床表现不典型而被误诊。18氟-脱氧葡萄糖（18F-FDG）代谢显像可以了解细胞活跃程度，对鉴别病灶的良恶性有重要的应用价值，但由于18F-FDG是非特异性的葡萄糖代谢显像剂，在包括结核在内的感染性病变中可以呈现假阳性，而在低度恶性或生长方式特殊的结节中可以呈现假阴性。为弥补18F-FDG的不足，国内外报道了许多新型显像剂的应用，其中反映组织细胞DNA合成和细胞增殖的18氟-3-脱氧-3-胸腺嘧啶核苷 （18F-3’-deoxy-3’-L-fluorothymidine，18F-FLT）颇受关注。 本文通过多中心、前瞻性研究，探讨18F-FDG与18FFLT PET/CT在诊断与鉴别肺结核瘤中的应用。

1 材料和方法

1.1 研究对象

收集2006年1月—2010年6月病例275例，入选对象均为影像学证实肺内结节，但未能明确诊断，没有经过针对性治疗的临床病例。最终资料可靠者共163例，均经病理证实。其中男108例，女57例，年龄17～92岁，中位年龄58.08岁，其中结核组29例，其它良性结节组46例（肺腺瘤32例，瘤样病变14例），恶性结节组88例（肺腺癌40例，肺鳞癌20例，细支气管肺泡癌10例，大细胞癌、小细胞癌、类癌等其它恶性肿瘤18例）。

1.2 多中心临床研究

参照国际上多中心临床研究（MCCT）的经验和国家有关部门临床研究规范（GCP），设计了本项平行、盲法的前瞻性临床研究[1]。按标准研究方案（SOP）进行实际显像检查和资料收集和记录，采用了同类机型、随机选择、集中盲法阅片、统一测定 SUV等值，以保证结果的客观性。

1.3 显像方法

显像剂18F-FDG和18F-FLT制备选用同类加速器 （PETrace或MiniTrace）和自动化学合成模块（TracerLab FxFN,GE公司），放射化学纯度均>95%。检查前患者禁食6 h以上，并确保血糖控制在6.1 mmol/L以内，静脉注射18F-FDG，注射剂量按4.44～5.55 MBq/kg（0.12～0.15 mCi/kg）计算，静卧60 min后行全身PET/CT扫描。显像设备为美国GE公司生产的Discovery LS系列PET/CT扫描仪。1周内行18F-FLT PET/CT检查，患者无需空腹，其余程序同18F-FDG PET/CT相同。数据在GE AW 4.4工作站统一处理，获得病灶最大值SUVFDG和SUVFLT。

1.4 图像分析

采用集中、盲法阅片方式获得所有病例的影像结果。患者的影像资料经重新统一处理，对患者姓名、临床信息、检查单位、检查时间等设盲，并由独立操作员在阅片现场对数据在同一工作站 （GE AW 4.4）进行处理，采用同一方法获得病灶最大值FDG SUV和FLT SUV，测定CT值。以病理为金标准，对结节特点与病灶的放射性分布进行全面分析。

1.5 统计学分析

采用Stata 11.0版统计软件包进行统计学分析，包括受试者工作特征曲线（ROC曲线）绘制分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共163例肺部结节患者入选，年龄17～92岁，中位年龄58.08岁，其中结核29例，其它良性结节46例（肺腺瘤32例，瘤样病变14例），恶性结节88例（肺腺癌40例，肺鳞癌20例，细支气管肺泡癌10例，大细胞癌、小细胞癌、类癌等其它恶性肿瘤18例）。集中、盲法阅片得到定性诊断结果。

2.2 结核瘤、恶性结节、其他良性结节的葡萄糖代谢水平

肺结核组、恶性结节组的SUV值均不符合正态分布，因此行非参数方法检验。FDG显像在肺结核组、恶性结节组、其他良性结节组的SUV值见表1，提示葡萄糖代谢水平以恶性结节、肺结核、其他良性结节之序依次减低，三组间SUV值的差别有显著性差异；Mann-whitney法检验，恶性结节组vs结核瘤组：z=-3.340，P<0.001；结核瘤组vs其他良性结节组：z=3.745，P<0.01；其他良性结节组vs恶性结节组：z=-7.701，P<0.001。

表1 肺结节18F-FDG与18F-FLT显像的SUV值

2.3 肺结节的细胞增殖水平分析

各组FLT显像的SUV值见表1，显示细胞增殖水平以恶性结节、结核瘤、其他良性结节之序依次减低。恶性结节组vs结核瘤组：z=-5.477，P=0.000 0；恶性结节组vs其他良性结节组：z=-7.663，P=0.000 0，SUV值均有非常显著性差异；结核瘤组与其他良性结节组的SUV值差别亦有显著性差异，z=-2.792，P<0.05。

2.4 结核瘤组与恶性结节组诊断参考界值分析

结核瘤组与恶性结节组的18F-FDG、18F-FLT显像分别如图1，2所示。

对结核瘤组与恶性结节组患者病灶的18F-FDG与18F-FLT显像SUVmax值做ROC曲线，得到图3，4。FDG显像选取SUV≥5.9时恶性结节可能性大，而低于此值则结核瘤可能性大，灵敏度为73.86%，特异性为55.17%，准确性为69.23%（图3）。若取常用的SUV 2.5作为诊断参考值，则诊断的灵敏度为98%，而特异性仅为17.2%，不能有效地鉴别两组病变。FLT显像选取SUV≥2.4时恶性结节可能性大，而低于此值则结核可能性大，灵敏度为80.68%，特异性为75.86%，准确性为79.49%（图4）。

2.5 SUVFLT/SUVFDG比值分析

ROC曲线分析显示，FLT/FDG比值对鉴别诊断结核与恶性结节的诊断效能高于单独FDG、FLT显像SUV值。当FLT/FDG比值为0.344时，灵敏度90.90%，特异性62.07%，准确率83.76%。该参考界值亦能较好地鉴别其他良性结节与恶性结节，而在其他良性结节组与结核瘤组比值相近，不能有效鉴别。

2.6 诊断效能分析

18F-FDG显像ROC曲线下面积（AUC）为0.707（图3），表明诊断准确性较低；18F-FLT显像AUC为0.84（图4），诊断准确性高于前者。因此，在鉴别结核与恶性结节中，FDG诊断效能低于FLT显像，两者有显著性差异（P=0.000 8）。而在鉴别其他良性结节与肿瘤、其他良性结节与结核中，两种显像的诊断效能无显著性差异，P值分别为0.933与0.279，均>0.05。FLT与FDG显像联合应用明显提高了鉴别诊断结核与恶性结节 （灵敏度89.77%，特异性55.17%，准确性81.20%）、其他良性结节与恶性结节（灵敏度87.50%，特异性80.43%，准确性85.07%）的效能。在鉴别结核与恶性结节中，双示踪剂联合应用的准确性与分别应用FLT、FDG的准确性比较均有显著性差异（χ2检验，P均<0.05）；在鉴别其他良性结节与恶性结节中，双示踪剂联合应用的准确性与分别应用FLT、FDG的准确性相比，亦有显著性差异（χ2检验，分别为 P<0.05、P<0.01）。

3 讨论

结核是成年人最主要的传染病杀手。世界卫生组织最新的全球结核病控制报告表明，2010年全球新发结核病患者约880万例，而其中耐多药结核病的诊断和适当治疗仍面临重大挑战[2]。中国是世界上结核疫情严重的国家，结核病发病率位居世界第二，对结核的正确诊断意义重大。SPN的诊断始终是影像诊断的难点与热点，其中也包括对结核结节的鉴别诊断，尤其当结核病灶位于非好发部位，周围无卫星病灶，临床症状不典型时，误诊率高。随着多排螺旋CT在临床上的广泛应用，对SPN形态学的研究已细致入微，PET/CT这一融合形态与功能代谢的显像技术对SPN的定性诊断更是备受关注，18FFDG及延迟显像在SPN的应用也获得认可[3]，但大量临床观察同时表明，活动性炎症可以呈现假阳性，而在低度恶性或生长方式特殊的结节中可以呈现假阴性。本研究正是基于上述观察，对多中心研究的多种病理改变的SPN进行18F-FDG PET/CT多种参数的影像分析，同时以新型的细胞增殖显像剂18F-FLT行SPN显像并分析。

本研究表明，肺恶性肿瘤、结核瘤、其它良性结节组的葡萄糖代谢水平与细胞增殖水平均依序降低，各组间的SUVFDG、SUVFLT均有显著性差异，但以常用SUV参考界值不能有效地鉴别病灶的性质。ROC曲线分析显示，以18F-FDG显像常用的SUVmax值为2.5作为鉴别结核瘤与恶性病变的临界值时，诊断的灵敏度为98%，而特异性仅为17.2%，无法有效鉴别二者，与文献报道相似[4]。提高临界值至SUVmax为5.9时，灵敏度89.77%，特异性55.17%，虽为准确性最高的SUV临界值，但特异性仍较低，在PET图像上两种病变大多表现为明显的放射性异常浓聚（图1），表明结核瘤是SPN中难以与恶性肿瘤鉴别的最常见病因，以常规的18F-FDG显像、视觉判断及半定量分析假阳性率高，是引起误诊的主要病因。

新型显像剂18F-FLT是胸腺嘧啶核苷的衍生物，能反映胸腺嘧啶核苷激酶1（TK1）的活性，而TK1的活性则反映了细胞增殖水平[5-6]。肿瘤组织的DNA合成剧增，而炎症细胞及其他良性结节多为成熟细胞，DNA合成活性不高，因此较有效地鉴别了良恶性病变。我们前期的多中心研究结果也已表明18F-FLT在肺结节的良恶性病变的鉴别诊断中有较高的临床应用价值[7-9]。本研究表明恶性结节、结核、其他良性结节的增殖水平依序降低并有显著性差异，文献报道18F-FLT诊断恶性病变的灵敏度低于18F-FDG而特异性与准确性高于后者[10]，但本次多中心研究提示18F-FLT显像诊断的灵敏度与特异性均高于18F-FDG。假阳性结核病灶往往是增殖性病变或以增殖性病变为主的结核结节，含有大量的上皮样细胞、巨细胞、淋巴细胞以及中性粒细胞[11]，不仅细胞糖代谢旺盛，18F-FDG显像高摄取，同样伴随着DNA合成并摄取18F-FLT增高。而假阴性则可能与其与TK1的亲和力低于正常胸腺嘧啶、肿瘤细胞的增殖数目、病灶的大小等多种因素相关[12]。尽管如此，本研究表明FLT的诊断效能仍高于FDG显像，因此，对于高葡萄糖代谢而无法鉴别结核瘤与恶性结节的病灶，辅以18F-FLT显像意义较大。尽管FLT与FDG均非肿瘤特异性显像，单独运用的诊断效率均不够高，但在目前没有更特异肿瘤显像剂的条件下，通过多种生物学特点监测肿瘤，是比较现实可行的[1]。

双示踪剂显像分别反映了病变不同的生物学特性。FLT/FDG比值对鉴别诊断结核与恶性结节的诊断效能高于单独FDG、FLT显像SUV值，这可能提示不同性质病灶的能量代谢与DNA合成之间的关系不同，有待于更深入的研究。此外，比值分析排除了患者摄取示踪剂以及药物代谢等个体差异，可能也与提高诊断效能有关。田嘉禾等的多中心研究报道，以FLT/FDG SUV比值0.4～0.9为阈值，可以最大程度区分肿瘤、结核和其他良性结节[1]，本研究提示SUV为0.344时能最大程度区分肺部恶性结节与结核瘤。

以SUV为基础的定量分析结果与病例选择关系大，多中心研究的病源积累与共享提高了统计结果的可靠性，然而对SUV诊断界值仍需进一步扩充病例加以分析验证。病变体积对SUV是有一定程度的影响，但由于本研究中部分PET/CT不具备对部分容积效应进行校正的工具，所以未对本研究病例的病灶大小进行校正，可能影响定量分析。此外，对各种病理类型的肺良恶性结节的诊断效能亦有待于进一步扩大各种病例样本以分析。总之，FLT显像诊断效能高于FDG，两者联合应用明显提高鉴别诊断的准确性。SUVFLT/SUVFDG比值在肺结节鉴别诊断中有重要价值。

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