伴有癫痫发作的结节性硬化症患者的临床特点

李 花， 胡湘蜀， 沈鼎烈， 费凌霞， 潘速跃

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)是一种常染色体显性遗传性疾病，可累及全身多个器官，临床症状多样，主要表现为皮肤改变、智力减退、癫痫及多器官错构瘤，但并非每个患者均出现上述所有症状。据报道约有90%结节性硬化症患者伴有癫痫发作［1，2］，这些癫痫患者的临床特点不尽相同。

本研究回顾性分析了85例伴有癫痫的结节性硬化症患者资料，总结这些患者的临床特点及脑电图改变。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究采用回顾性分析方法，收集了我院自2007年5月～2011年9月诊断为结节性硬化症的患者，诊断标准符合美国结节性硬化症联盟制定的标准。所有入选患者因来自癫痫专科故均有痫性发作，要求病史记载的患者临床信息齐全，有影像学资料，病历中详细记录患者的就诊年龄、癫痫发病年龄、病史、癫痫发作形式、使用的抗癫痫药物、有无皮肤改变、是否智力低下、影像学的详细检查结果及脑电图结果。

患者发作形式的评估结合两种方法:(1)视频脑电图记录到的发作形式;(2)患者或其家属描述的发作形式。在分类方面作出以下规定:(1)部分性发作(PS):包括简单部分性发作和复杂部分性发作;(2)全身强直阵挛发作(GTCS):考虑到低龄儿童不能描述发作先兆或者家属不能详细的描述发作形式，因此将部分继发全身强直阵挛发作及无明确根据是否部分继发的全身强直阵挛发作均归为全身强直阵挛发作。

对于患者智能的评估采取3种方法:(1)韦氏智力测量;(2)根据病史记录;(3)电话随访了解。智能水平的评估分为以下4组:(1)明确智能障碍组:韦氏智力测量、病史中记录或电话随访患者具有明确的智力减退或精神发育迟滞;(2)可能智能障碍组:病史中明确记录或电话随访患者智力稍低或记忆力较病前减退;(3)智能正常组:韦氏智力测量、病史中明确记录或电话随访患者智力正常;(4)不能确定组:病史无相关智力记录并且患者电话无法联系进行随访。

1.2 检查方法 采用飞利浦Philips Gyroscan Interal 1.5T超导型磁共振成像系统。扫描序列包括T1WI(自旋回波SE序列)，T2WI(快速自旋回波TSE序列)、FLAIR(压水序列)。层厚 5mm，层距1mm。横轴位T1WI、T2WI及FLAIR序列，冠状位、矢状位T1WI。使用Philips公司Aura 64排螺旋CT机，层厚及层间距均为10mm。使用加拿大Stellat及美国Nicolet型32导视频脑电图记录仪，EEG记录按照国际10-20系统安放16～19个记录电极，均常规进行过度换气诱发试验及闪光刺激。

1.3 随访 除从病历上收集患者临床资料外，对于入组患者进行门诊及电话随访，明确患者目前有无癫痫发作、有无智能障碍、有无皮肤改变以及有无家族史。

1.4 统计方法 对计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为有统计学差异。因在本研究中分组较多，病例数有限，造成有些组别例数为0，因此对主要组别的比较直接采用百分比。

2 结果

2.1 一般资料 伴有癫痫发作的TSC患者共85例，其中男性55例，女性30例，男∶女接近2∶1。TSC家族史14例(17%)，其中4例患者家属无癫痫发作，家族性及散发性TSC患者的临床特征比较(见表1)，两组无显著性差异。患者就诊时年龄从7个月～29岁不等，出现癫痫的发病年龄最小10d，最大22岁。发病年龄分布:1岁以内发病者21例(25%);1～3岁发病者35例(41%);4～6岁发病者7例(8%);7～14岁发病者14例(17%);14岁以上发病者8例(9%)。不同发病年龄的首次发作类型(见表2)。

癫痫发作形式有一种者52例(61%);两种发作形式者28例(33%);3种以上发作形式者4例(5%)，1例为高热惊厥(1%)。其中5例早期主要表现为癫痫性痉挛(6%)，3例发展为 Lennox-Gastaut综合征(4%)。1例仅有热性惊厥，表现为全身强直阵挛发作，其余均诊断为癫痫。9例患者无皮肤改变，76例患者出现皮肤改变(89%)，包括面部血管纤维瘤、色素脱失斑、鲨鱼皮样改变或咖啡斑。由于未对每个患者作详细的全身皮肤检查，故可能遗漏一些皮肤改变。6例患者进行了韦氏智力评估，2例智力正常(IQ95分及100分)，4例明确智力低下(IQ均低于70分)。从病史描述或随访记录患者的智力来看:智能正常者33例，明确智能障碍者38例，可能智能障碍者10例，不能确定者4例。不同发病年龄及发作类型对智能的影响(见表3、表4)。

表1 散发性与家族性的发病年龄

表2 不同发病年龄的首次发作类型

2.2 影像学资料 所有患者均行头部MRI和/或CT检查，从影像学来看，65例行头部CT检查，2例未见颅内钙化，其余63例均可见室管膜下或/和脑叶钙化灶。78例患者行头部磁共振检查，1例患者仅有双侧大脑皮层多发结节影，2例患者仅有室管膜下多发性结节影，其余患者大脑半球皮层下及室管膜下均见多发性结节影，6例合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤(7%)，8例合并海马硬化(9%)，3例合并脑发育不良，1例合并多小脑回。

2.3 脑电图资料 从脑电图结果来看，4例患者未得到脑电图结果，6例患者行短程普通脑电图检查，75例行24h视频脑电图检查，1例24h视频脑电图正常。在剩余80例患者中，22例患者背景活动明显变慢，58例患者背景活动正常或接近正常，但其中11例患者脑电图可见较多慢活动;发作间期显示痫样波在一侧发放较明显者54例，其中右侧明显者26例，左侧明显者28例，另26例患者脑电图痫样异常两侧均有，无单侧优势，放电部位以额颞为主;75例行长程脑电图检查，监测到临床发作者34例，19例可明确起源部位，其余15例发作起源不明确。

表3 不同发病年龄合并智能障碍情况

表4 不同发作类型合并智能障碍的情况

3 讨论

TSC主要病变为结缔组织结构缺陷，可能因胚胎细胞分化障碍所致，引起多个系统、组织的异常，包括皮肤、脑、肾脏、心脏、视网膜等。本病致死的首要原因是引起中枢神经系统肿瘤，其次就是引起肾脏病变。

大约90%的TSC患者至少有以下一种幕上病灶:皮质结节、室管膜下结节、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤、白质内放射状迁移线［3］。这些发育异常的皮质结节丧失了正常皮质细胞的6层结构，表现为发育不良的神经元、大的星形细胞、胶质细胞或包含胶质成分，引起神经元异常放电，导致癫痫发作，或者出现智能障碍。本研究中绝大多数患者颅内出现皮质结节合并室管膜下结节，并多伴有钙化，7%合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，Raju等发现TSC患者中有5%～14%合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，且常发生于儿童和青少年期［4］，本组6例室管膜下巨细胞型星形细胞瘤患者均在12岁以前发病，发生率及发病年龄与国外报道一致。

有研究报道近70%TSC患者的癫痫发作在1岁以内，且在1岁以内起病的患者中有三分之一为婴儿痉挛［1，2］。本研究中25%TSC患者在1岁以内发病;66%在3岁以内发病;大约24%的痉挛患者在1岁以内发病，低于国外报道。考虑我院非儿科专科医院，一些伴有癫痫的TSC婴儿患者可能优先在儿科就诊，因此造成该研究的病例不平衡。对于痉挛发作的癫痫患儿一定要注意有无皮肤改变，并行影像学及脑电图检查，有报道TSC引起的癫痫性痉挛与典型的West综合征在临床和脑电图上存在差异［5］。本研究发现53%TSC患者首次发作表现为全身强直阵挛发作，40%为部分性发作，与国内一些报道一致［6，7］。在本研究中出现皮肤改变者有89%，但因绝大多数为回顾性资料或通过电话随访了解，因此可能会造成部分患者的皮肤改变漏诊。

各研究对TSC患者智力损害的比例报道存在差异［8，9］。关于TSC患者智能的评估因该研究绝大多数患者为回顾性分析，未进行智力测试等标准性指标评估患者的智能发育状况，因此主要采取医生记录的病史及随访粗评患者智能，对明确智能障碍组患者肯定其智能低下，对智能正常组患者有可能存在少部分智能低下的患者被家属或医生高估，但从这两组患者分析来看，在1岁以内发病的患者71%存在明确智能障碍，而在7岁以上发病者智能正常者相对偏多。关于发作类型对智能影响的评估中，单纯GTCS发作患者中50%明确有智能障碍，有癫痫性痉挛发作的患者中80%存在明确的智能障碍。因此判定发病年龄小于1岁、临床仅有GTCS发作及既往有癫痫性痉挛发作的患者更容易出现智能障碍。国外学者也发现婴儿痉挛、癫痫发病年龄小、难治性癫痫与智能障碍有关，癫痫得到控制的患者智能状况好［10，11］。

西方人群的流行病学调查推测TSC出生时的发病率为1/6000～1/10000，其中约2/3的TSC病例为散发，1/3有家族史［12］。在本研究中，散发性TSC与家族性TSC患者在性别分布、发病年龄、发作形式、智能状况无明显差异。本研究中仅有14例(17%)有家族史，明显低于其他报道，分析原因可能存在以下几个方面:第一，入组病例数少，不能代表整个群体;第二，一些家族中的隐性病例表型特征不明显未被识别造成漏诊;第三，可能中国人群的家族性比例的确低于国外。因此需要对TSC患者进行基因诊断，进一步筛查家族中有无其他病例。

伴有癫痫的TSC患者多为药物难治性癫痫，在本研究中没有患者进行手术治疗，但脑电图显示大部分患者在发作间期一侧痫样波放电明显，且部分患者在发作期可以明确痫样波起源。目前已经明确60%以上的TSC患者通过手术治疗可达到发作缓解［13］，因此对于TCS患者药物治疗效果不佳者，可早期手术评估，必要时术前埋藏颅内电极明确致痫结节进行切除，以减轻反复发作对患者认知、生活造成的影响。

目前有研究报道雷帕霉素治疗TSC，雷帕霉素是 mTOR(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路的抑制剂，而TSC的发病机制是由于基因突变导致不能形成hamartin-tuberin复合物来抑制mTOR通路，使得mTOR通路持续活化，促使细胞异常分化，核糖体异常形成及mRNA的异常翻译。雷帕霉素可治疗因TSC1或TSC2发生突变而导致复合物失能引起的TSC的各种症状。在小鼠TSC模型的实验中已经证明了雷帕霉素可预防TSC患者的癫痫发作［14］，在临床实践中也证明了雷帕霉素治疗TSC患者癫痫的有效性［15］。但是雷帕霉素或者其类似物治疗TSC还存在很多问题:例如治疗的持续时间以及其副作用等，因此尚未有标准的治疗方案出台。

对于TSC患者要早期识别，尤其皮肤改变及影像学特征有助于诊断，早期控制癫痫发作可改善患者的智能。

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