拉莫三嗪对癫痫患者认知功能影响的研究

聂光军， 初凤娜， 崔 俐， 徐 丹

癫痫是神经系统常见病之一，口服抗癫痫药是癫痫治疗的首选方法，药物在控制痫性发作的同时其对认知功能的影响愈来愈受到人们的关注，选择既能够控制癫痫发作又不影响患者认知功能的抗癫痫药物成为提高癫痫患者生活质量的关键所在。

1 资料和方法

1.1 研究对象 2008年8月～2009年4月吉林大学白求恩第一医院神经内科癫痫专病门诊的患者40例，详细询问病史并记录癫痫患者的一般资料(包括姓名、年龄、性别、文化程度、居住地、癫痫发作类型、发病年龄、平均发作频率、发作持续时间、有无癫痫持续状态、癫痫家族史及癫痫的详细治疗情况)，所有患者均符合1981年和1989年国际抗癫痫联盟关于癫痫的诊断标准。纳入标准:(1)年龄在16～50岁;(2)病程2年以内，未规律服用抗癫痫药治疗;(3)发作频率1年≥2次。排除标准:(1)有进行性脑部器质性疾病如肿瘤、变性疾病者;(2)有严重心、肺、肝、肾、血液系统疾病者;(3)有长期酗酒和药物依赖者;(4)研究期间可能妊娠者。拉莫三嗪(LTG)组及传统抗癫痫药物(丙戊酸)对照组各20例。拉莫三嗪组男女比例为9∶11，平均年龄(24.9±7.7)岁，平均受教育年限(5.1 ±0.7)，发作类型为部分性发作4例，部分性发作继发全面性发作4例，全面性发作12例;丙戊酸(VAP)对照组男女比例为10∶10，平均年龄(25.7±11.7)岁，平均受教育年限(4.6 ±0.9)，部分性发作 3 例，部分性发作继发全面性发作6例，全面性发作11例。上述两组患者在年龄、性别、病程、发作频率、临床分型等方面无显著性差异(P ＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 给药方案 LTG组起始剂量为25mg/d，每周增加25mg，维持在150mg/d;VAP起始剂量500mg/d，均根据发作控制情况调整剂量。

1.2.2 认知功能测定方法 分别于治疗前及用药6个月后对各组患者进行蒙特利尔认知评估评分和神经心理学指标比较。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，对同组治疗前后的计量资料采用配对t检验，两组间计量资料采用独立样本t检验，分类资料采用卡方检验。结果以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 用药前LTG组及传统抗癫痫药物对照组认知功能评估(见表1)。

2.2 治疗前、后LTG组及传统抗癫痫药物对照组神经心理学指标比较(见表2)。

2.3 蒙特利尔评估总分(见表3)。

表1 用药前LTG组及传统抗癫痫药物组蒙特利尔认知评估得分(±s)

表1 用药前LTG组及传统抗癫痫药物组蒙特利尔认知评估得分(±s)

由表1可以看出，药物治疗前，LTG组及对照组患者蒙特利尔认知评估得分无统计学差异(P＞0.05)

项目 LTG组(n=20) 丙戊酸组(n=20)视空间/执行功能命名注意力语言功能抽象能力记忆力定向力测评总分4.35 ±0.48 2.95 ±0.22 5.20 ±0.61 2.40 ±0.75 1.55 ±0.51 4.35 ±0.48 6.00 ±0.00 27.10 ±0.78 4.40 ±0.68 3.00 ±0.00 5.50 ±0.51 2.15 ±0.74 1.60 ±0.59 4.60 ±0.50 5.95 ±0.22 27.25 ±0.85

表2 治疗前、后LTG组及传统抗癫痫药物对照组神经心理学指标

表3 LTG组及对照组治疗前、后认知评估总分关系

3 讨论

癫痫是神经系统常见病之一，据调查我国活动性癫痫患者约600万，其中30% ～40%的癫痫患者存在认知功能障碍。认知功能是指人们熟练运用知识的功能，包括警觉性、注意力、记忆力等多方面［1］，认知功能损害与癫痫发作类型、发作持续时间及频率、遗传因素、发病年龄、癫痫灶的部位、抗癫痫药的使用以及心理社会因素等多方面有关［2～7］。目前口服抗癫痫药物(AEDs)仍是癫痫治疗的首选方法，口服抗癫痫药治疗是一个长期过程。AEDs在控制痫性发作、减少继发性认知功能障碍的同时也会引起新的或其他类型的认知功能障碍，包括易疲劳和思维缓慢、记忆力和注意力障碍、情绪和行为的异常等。传统的抗癫痫药对认知功能的损害已有大量的研究报道［8～10］，但对目前临床广泛应用的新型抗癫痫药物相关的认知功能的研究报道较少，本研究探讨新型抗癫痫药物-拉莫三嗪对认知功能的影响，以指导临床工作。

LTG是一种新型AEDs，其主要成分为3，5-二氨基-6-(2，3二氯苯基)-1，2，4-三嗪。作用机制主要是通过阻滞电压敏感性钠通道而稳定神经元细胞膜，并抑制谷氨酸的释放，由于其作用广谱且有较好的抗癫痫疗效，它对认知功能的影响也备受关注。本研究显示，LTG不影响癫痫患者的学习与记忆功能，且能一定程度提高学习、记忆功能，成绩优于传统抗癫痫药物组，差异有显著性，与国外学者研究结果一致［11］。国外一项双盲对照研究中将小剂量拉莫三嗪组、丙戊酸盐组、安慰剂组在健康志愿者进行认知功能及情绪的对比，发现拉莫三嗪在测试简单运动反应时具有情绪激活及改善认知行为的特性［12］。王晓鹏等［13］用随机、平行、对照设计对70只健康雄性SD大鼠进行认知功能试验，发现拉莫三嗪在morris水迷宫试验中较正常对照组和癫痫对照组都有明显改善，进一步从动物试验证实了拉莫三嗪对认知功能的改善作用。Eriksson［14］等人通过脑电图检查发现LTG可以减少自发的癫痫放电，缩短痫性放电的时间。LTG可改善患者的认知功能，可能与其减少了临床下痫样放电有关，临床下痫样放电指临床上无癫痫发作，但脑电图检查可见痫样放电。临床下痫样放电可引起认知功能的短暂恶化，而这种现象较为普遍。在发作间歇期进行神经心理测试，有异常放电但无任何临床发作时，患者对刺激无反应或反应迟钝，并出现短暂性认知功能损害。

拉莫三嗪在控制癫痫发作、改善认知功能的同时，对伴有精神症状的癫痫患者的疗效相对其他抗癫痫药物较好，Ettinger［15］等用LTG治疗7例有精神退缩的癫痫患者，发现对癫痫患者的精神症状有阳性和阴性的双重作用;阳性反应包括降低应激性、增加服药顺从性;阴性反应包括脾气暴躁、静息不能和活动过度。Mckeet［16］对67例伴精神退缩癫痫患者用LTG联合治疗后，其中90%患者社会功能稳定或改善。

本研究结果显示，拉莫三嗪在有效地控制癫痫发作同时不影响患者的认知功能，并在一定程度上对认知能力有激活作用，从而改善患者的生活质量。

［1］Fisher RS，Vickrey BG，Gibson P，etal.The impact of epilepsy from the patients’perspective，Descriptions and subjective perspectionperceptions［J］.Epilepsy Res，2000，41(1):39-51.

［2］洪 震，黄茂盛，王 蓓.癫痫患者的认知功能状况分析［J］.临床神经电生理学杂志，2002，13:88-90.

［3］虞培敏，郭起浩，丁 玎，等.癫痫患者认知功能特点的研究［J］.中国临床神经科学，2006，14(5):494-500.

［4］董 斌，周 农，汪 凯.癫痫患者认知障碍的发病机制［J］.中华神经科杂志，2006，39(10):705-706.

［5］Van Rijckevorsel K.Cognitive problems related to epilepsy syndromes，especiallymalignant epilepsies［J］.Seizure，2006，1 5:227-234.

［6］朱遂强，唐 敏，罗利俊，等.癫痫患者的认知功能状况及其影响因素分析［J］.中华物理医学与康复杂志，2003，25(4):226.

［7］樊春秋，贾建平.难治性癫痫60例临床分析［J］.中风与神经疾病杂志，2007，24(5):555-557.

［8］Ortinski P，Meador KJ.Cognitive side effects of antiepi-leptic drugs［J］.Epilepsy Behav，2004，5(Suppl 1):60-68.

［9］Salinsky MC，Storzbach D，Spencer DC，etal.Effects of topiramate and gabapentin on cognitive abilities in healthy volunteers［J］.Neur ology，2005，64:792-798.

［10］Lee HwHW，Jung DK，Suh CK，etal.Cognitive effects of low-dose topiramatemonotherapy in epilepsy patients:a l year follow up［J］.Epilepsy Behav，2006，8(4):736-741.

［11］Aldenkamp AP，Baker G.A systematic review of the effects of lamotrigine on cognitive function and quality of life［J］.Epilepsy Behav，2001，2:85-91.

［12］Aldenkamp AP，A rends J，Bootsma HP，etal.Random ized doubleblind parallel-group study comparing cognitive effects of a low-dose lamotrig ine with valproate and placebo in healthy volunteers［J］.Epilepsia，2002，43(1):19-26.

［13］王晓鹏，王维平，刘瑞春，等.抗癫痫药物对戊四氮点燃大鼠认识功能影响的研究［J］.解放军医学杂志，2006，31(10):988-990.

［14］Eriksson AS，Knutsson E，Nergardh A.The effect of lamotrigine on epileptiform discharges in young patients with drug-resistant epilepsy［J］.Epilepsia，2001，42(2):230-236.

［15］Ettmger AB，W eisbrot DM，Saracco J，etal.Positive and negative psychotropic effects of lamotrigine in patientswith epilepsy andmental retardation［J］.Epilepsia，1998，39(8):874-878.

［16］McKee JR，Sunder TR，FineSmith R，etal.Lamotrigine as adjunctive therapy in patients with refractory epilepsy and mental retardation［J］.Epilepsia，2003，4(4):386-394.