遗忘型轻度认知功能障碍的执行功能损害☆

郑东明 董晓宇 孙洪赞 徐永川 马英 王晓明

以记忆力减退为突出表现的遗忘型轻度认识功能障碍 （amnestic mild cognitive impairment，aMCI）由于较易发展为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）而被受研究者的关注。近年来一些研究开始关注aMCI阶段的执行功能变化情况，但是研究结论差异很大［1－8］。对于是否出现执行功能受损、执行功能是全面受损还是选择性受损、哪些执行功能成分受损均存在很大的争议［9］。执行功能不是单一成分的脑功能，检测哪些执行功能成分以及如何检测均可直接影响研究结论。既往的研究有的是对临床使用的执行功能检测项目的总结［1］，有的是针对不同的执行功能成分进行的神经心理学检测［2，8］，结论不一也就不难理解。为了能够较为系统的反映执行功能在aMCI阶段的变化特点，本研究将近年来在神经心理学界影响较大的Miyake执行功能三因素模型（反应抑制、工作记忆和任务转换）A应用到aMCI患者的执行功能研究中去。此模型自2000年提出之后，逐渐得到越来越多研究结论的支持［10］。本研究将在这一模型基础之上，利用计算机编程的神经心理学检测任务对aMCI患者的这三种执行功能核心成分进行定量检测和分析，以加深对这一阶段疾病的认识。

1 资料与方法

1.1 研究对象 在2010年6月至2011年11月在中国医科大学附属盛京医院神经内科记忆障碍门诊招募aMCI患者。入组标准：①有记忆力减退的主诉；②临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）评分0.5分，蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分小于 26 分，听觉词语学习测验的延迟回忆低于正常参考值1.5个标准差以上；③简易精神状况检查量表（Mini Mental State Examination，MMSE）、日常生活能力量表（Activity of Daily Living，ADL）、焦虑抑郁自评量表评分在正常范围；④年龄60～80岁；⑤小学以上文化程度；⑥子女和本人同意参与该项研究并签署知情同意书。在本院体检中心广告招募符合研究条件的老年志愿者，入组标准：①CDR评分0分；②MMSE、ADL、焦虑抑郁自评量表、MoCA评分在正常范围；③满足aMCI入组标准之④～⑥项之要求。

两组的排除标准：①有下列情况之一者：心脑血管疾病、高血压病、糖尿病、神经、精神类疾病病史，酗酒及药物滥用史；②化验发现甲状腺功能异常、维生素B12缺乏；③磁共振常规序列扫描显示明显的脑白质疏松、脑梗死等影像学改变。

最终共纳入研究aMCI组34例，男14例，女20例，年龄 60～77岁，平均（67.9±6.7）岁，受教育年限（9.3±2.7）年。正常老年组 31例，男 16例，女 15例，年龄 61～76岁，平均（67.1±5.0）岁，受教育年限（11.9±3.6）年。两组间年龄、性别的差异无统计学意义（t＝0.353，P ﹥0.05；χ2＝0.711，P﹥0.05），受教育年限两组间差异有统计学意义（t＝3.313，P﹤0.01）。本研究得到中国医科大学附属盛京医院医学伦理委员会的批准。

1.2 执行功能测试 参照国内外文献及笔者的前期工作［2，11，12］采用E-prime2.0 软件编写2-back 任务和Keep-track任务来检测工作记忆，More-odd shifting任务检测任务转换，Stop-signal任务和Stroop任务检测反应抑制。任务显示于电脑屏幕，受试者根据实验任务要求，通过PST公司的带有音频键的反应盒来做出反应，时间记录以毫秒（ms）为单位。每个任务正式测验前都进行2次练习。简要描述各任务设计如下：

1.2.1 Stop-signal任务 设计完全采用笔者的既往设计方案［11］。受试者被要求看到Go信号（圆圈）时立即按键，若Go信号在出现后很快就变化为Stop信号 （叉），则要求此时尽量停止按键冲动。Stop试验占试验总数的25%，顺序随机。计算停止信号反应时间（stop-signal reaction time，SSRT）作为反映抑制控制能力强弱的指标［11］。在正式测试中，需要进行2组测试，每组约100个试验任务。

1.2.2 Stroop 任务 参照 Belanger等［2］的设计方案但进行了简化。以红、绿、蓝3个字作为色字刺激，以红色、绿色、蓝色作为印刷颜色，要求被试尽快命名色字的印刷颜色。其中冲突试验（色字与印刷颜色不一致）占25%，顺序随机。测验成绩为冲突试验和一致试验（色字与印刷颜色一致）的平均反应时之差。正式测试中，进行2组检测，每组100个试验。

1.2.3 2-back任务 不断在计算机屏幕呈现数字，要求受试者按先后顺序记住连续呈现的2个数字，判断下一个出现的数字与它前面倒数第2个数字是否相同，如果“是”，则按键。以错误率为观察指标。正式测试中，进行2组检测，每组100个试验，其中目标刺激占25%。

1.2.4 Keep-track任务 使用频率较高的汉语双字实词，分别属于动物、植物、国名、亲属称谓4个类别。在计算机屏幕中央逐个呈现一系列的词，分别属于这4个不同的类别，其中3个类别的名称在测验过程中始终呈现在屏幕下方，要求被试者不断地跟踪这3类中最近出现的一个词，并在测试结束后报告。回答正确一个得1分。词的系列有8、10和12三种长度，正式测验每系列各2次，共6次，以6次总分作为测试成绩。

1.2.5 More-odd shifting任务 参考 Salthouse等人的范式设计而成［12］。被试者按要求对数字进行三种判断：大/小判断（以 5为界）；奇/偶判断；大/小－奇/偶判断转换（呈现的数字如果是白色的，进行“大/小”判断；如果是绿色的，进行“奇/偶”判断。）。正式测验包括大/小、奇/偶判断各2段，每段24次试验；大/小－奇/偶判断转换2段，每段48次试验，包含24次转换过程。测验成绩为转换条件与不转换条件下的平均反应时间之差。

1.3 统计学分析 统计学分析使用SPSS 11.0软件进行，采用P＜0.05为差异有统计学意义。以5种行为学数据为因变量，受教育年限为协变量，采用多元方差分析（Multivariate Analysis Of Variance，MANOVA）进行两组间执行功能的总体比较。以受教育年限为协变量运用协方差分析 （ANCOVA）进行每一任务数据的组间比较。

为考察aMCI组能力受损的任务中各任务成绩下降的程度有无差异，首先对所有行为学数据进行z值转换以便于不同单位数据间的比较。之后对这几项执行功能检测任务的数据间可能存在的相关性进行Pearson相关分析。如果Pearson相关分析显示不同任务的数据间不存在相关性，则直接进行不同任务的两组间差值的比较。若不同任务数据间存在一定相关性而不是完全独立的，则将每一个被试这几种任务的数据进行两两相减，得这些任务之间数据的差值，再对这些差值进行两组间比较（两样本t检验），通过t值和P值来比较哪些任务成绩下降的程度更大。

2 结果

2.1 执行功能的比较 MANOVA检验的结果显示即便考虑教育年限对脑功能的影响两组间的执行功能总体上仍有显著性差异（Wilks′λ＝0.567，P﹤0.01），而针对每一任务的协方差分析显示除Stroop任务以外，其余四个任务aMCI患者的成绩都显著差于对照组，详见表1。

2.2 受损任务成绩下降程度的比较 经过Z值的标准化转换之后，5个任务数据间的相关性分析显示许多任务数据间存在相关性而不是独立的 （表2），不适合直接进行不同任务间数据的比较。对每一个受试者4种受损任务中两两任务数据的差值进行的两组间比较均没有显示显著性差异（ZKeep-track-Z2-back：t＝0.281，ZKeep-track-ZStop-signal：t＝1.015，ZKeep-track-ZMore-oddshifting：t＝－0.166，Z2-back-ZStop-signal：t＝1.117，Z2-back-ZMore-oddshifting：t＝－0.565，ZStop-signal-ZMore-oddshifting：t＝－1.772，以上 P 值均大于 0.05），可以推断出这几种任务的aMCI组和对照组数据的差值之间也没有显著性差异，即aMCI组这几种任务成绩下降程度基本相同。

表1 aMCI组和对照组5个执行功能检测任务成绩的比较

表2 全体被试五个任务数据的Z值间相关性分析

3 讨论

既往的研究已经明确的表明AD患者有明显的执行功能障碍［7，13］。尽管也有研究认 MCI患者的执行功能保存尚好，与健康老年人相比并无明显衰退A，但是更多的针对MCI阶段执行功能的研究显示执行功能已经出现明显下降［1，6，7］。本研究的结论显示在以记忆力障碍为主要表现的aMCI患者中执行功能也存在明显的衰退。这种衰退不易引起患者和家人的注意，但却是导致MCI患者生活能力下降的一个主要因素［3］，应该引起临床医师的足够重视。

针对MCI阶段执行功能各主要成分受损特点的研究数量并不多，但是结论差异很大。例如Traykon等人的研究表明MCI患者的任务转换和抑制能力都显著下降［1］，然而Zhang等人的研究则认为MCI患者的抑制能力保留尚好，受到损害的主要是计划能力［8］。导致这些研究结论不一致的主要原因就是没有统一的标准来界定执行功能的核心成分有哪些。过去的研究曾使用计划、判断、工作记忆、任务转换、抑制、任务解决等等多种功能以不同的组合方式来代表执行功能，研究结论自然差异很大。本研究采用了Miyake的执行功能三因素模型来研究aMCI患者的执行功能，可以比较系统的涵盖执行功能的核心成分，从而比较全面的反映执行功能在aMCI阶段的变化特点。

本研究显示aMCI患者执行功能的三个核心成分－工作记忆、任务转换和反应抑制都出现明显的衰退，而且三种核心成分的衰退程度彼此间并无显著差异，也就是说这种衰退是相对全面的而不是有选择性的，这与既往的一些研究认为MCI对执行功能的影响是选择性受损的观点不同［6，8］。虽然既往没有同时关注这三种执行功能核心成分的研究，但也有一些研究涉及到了这三种核心成分中的某一、两种。其中，涉及到任务转换和工作记忆的研究尽管结论也不完全一致，但大多与本研究一样显示了MCI患者这两种能力的受损［1，3，4，6］。争议主要集中在反应抑制能力是否受损［1，2，8］。值得注意的是本研究中评价抑制能力的两个任务Stop-signal任务和Stroop任务的结论也不一致，Stroop任务的成绩与对照组并没有明显差异。笔者认为造成这些差异的一个很可能的原因就是这些不同的反应抑制检测任务对反应抑制的检测能力可能不同。Stop-signal任务是研究反应抑制的常用任务之一，但以前还没有研究使用Stop-signal任务来评价aMCI反应抑制能力。与其它评价抑制能力的任务相比Stop-signal任务涉及其他的认知功能最少因而被其他脑功能代偿的可能性最小，并且可以计算SSRT来直接定量评价反应抑制能力［11］，在这些方面明显优于Stroop任务、Go/NoGo等其他抑制评价的经典任务。可能正因为如此在本研究中Stop-signal任务显示出了aMCI患者反应抑制能力的下降，而Stroop任务没有反映出这一变化。

aMCI阶段执行功能就出现全面的损害并不难理解。额叶尤其是前额叶一直被认为是执行功能的中枢，很多脑功能磁共振研究都显示反应抑制、工作记忆和任务转换等执行功能的控制中枢都集中于前额叶皮质［11，14］。近几年的研究表明 aMCI患者脑灰质萎缩并不局限于颞叶内侧结构，还累及前额叶等其他部位［4，15］，而且前额叶的灰质萎缩分布还比较广泛，背外侧和腹外侧前额叶都有受累。在这种情况之下，无论这三种执行功能核心成分的神经中枢在前额叶内的具体定位有何不同，都会受到前额叶灰质病变的影响。还有研究显示额叶与各脑区之间的脑白质受损也与MCI患者执行功能下降相关［16］。因此aMCI患者额叶的灰白质病变应该是造成执行功能下降的主要原因。此外，在正常人群中进行的研究提示在需要保持新的不熟悉的信息时颞叶也参与工作记忆等执行功能［17］。而颞叶是aMCI阶段病变程度最为显著的脑叶，颞叶的病变有可能也会影响到aMCI患者的执行功能。

尽管aMCI患者的生活能力可以保持在基本正常的水平，这三种执行功能核心成分受到的损害势必会对aMCI患者的工作生活能力产生一定的影响。已有研究提示工作记忆的衰退与MCI患者的生活能力下降直接相关［3］，任务转换能力差的MCI患者容易以较快的速度进展为AD［4］。而反应抑制能力的下降将影响患者从事那些需要对外界环境突变及时做出相应反应的活动，如驾驶汽车。

本研究的不足之处：第一，样本量较小。第二，缺少随访研究。转化为AD的aMCI患者的数据更有意义。第三，aMCI还可以分为单领域和多领域受累两种类型，但由于对两者之间关系和两者的转归仍有很多争论，本研究的病例数也有限，本研究并未进一步分型，可待以后增加病例数后进一步细化。

综上所述，本研究显示在aMCI阶段患者执行功能的三种核心成分均已出现损害，临床医生对此应有充分认识，不但要重视aMCI患者的记忆力测评，也要有意识的对执行功能进行详细的评估。

致谢：感谢美国国立卫生研究院环境卫生科学研究所生物统计实验室石敏博士在统计学方法上给予的指导性意见。

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