脑桥出血后继发肥大性下橄榄核变性的临床及影像学特点

祝淑贞 卢达国 田时雨

肥大性下橄榄核变性症 （hypertrophic olivary degeneration，HOD）是临床少见的一种特殊的跨神经突触变性，既往该病只有在尸解中方能被发现，近年来，由于磁共振技术的普及，逐步有临床报道，但由于病例数少，对该病的认识不足，临床上误诊及漏诊率高。结合我院近2年发现的9例脑桥出血后的HOD患者，探讨HOD的临床及影像学特点，促进对HOD的早期识别，并进一步提高该病的治疗水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 总结脑桥出血后继发性下橄榄核肥大症的9例患者的临床、影像学特点。

1.2 方法 患者来源：对2009年1月至2011年6月在我院确诊的脑桥出血后继发性下橄榄核变性症的患者。入组条件：①年龄在18～80岁之间。②头颅CT证实是脑桥出血急性期。③符合肥大性下橄榄核变性诊断标准［1］：a：格莫三角区（下橄榄核除外）病变，继发出现下橄榄核肥大变性，下橄榄核变性的MRI信号改变为T2WI高信号，T1WI多数为低信号，少数为等信号；b：如果缺乏前后对比，或者病变并非仅限于下橄榄核区，软腭阵挛对诊断也有帮助。④可接受电话随访，或定期随访，1月及半年左右复查头颅MRI，或在有不适症状（可能的HOD症状，如震颤等）时随时行头颅MRI检查。并在随访中发现MRI检查存在HOD的患者。如未发现HOD的患者，最后一次MRI复查时间在发病后12个月左右。

排除条件：①意识不清，或病情过重，无法完成上述检查者；②伴有其他部位出血或梗死；③不愿意或无法做到定期随访或检查者。

MRI扫描方法：符合标准的9例患者均行头颅CT及MRI扫描，其中1例行头颅MRI增强扫描，1例行DTI成像。MRI扫描方法采用美国GE SIGNA 1.5T MRI超导磁共振成像系统，使用头线圈。每例均进行常规轴位T1WI，T2WI加权像扫描。快速自旋回波（TSE）T2WI加权像，TR3300 ms，TE80 ms。FLAIR序列参数为：TR9002 ms，TE137 ms，层厚 8 mm，层数13，激励1次，矩阵256×256，视野30mm。成像4min 12 s。定位均以枕骨大孔平面向上扫描至颅顶。

表1 9例脑桥出血后继发肥大性橄榄核变性患者的临床特征、治疗和预后

2 结果

2.1 一般情况 男女比为8∶1。其中多数在40～50岁发病（见表1）。

2.2 临床表现 均为亚急性或隐匿起病。9例患者中仅有3例患者出现临床症状，例4为向右侧视时出现水平眼震。例6出现右侧软腭阵挛，下颌及躯干部震颤。例9患者症状重，垂直及水平眼震，头部及躯干部震颤，起身时明显，躯干剧烈前后摇晃，无法保持坐位，无法站立及行走。平卧时症状可减轻。因口轮匝肌肌肉不自主运动，出现撅嘴、缩唇等动作。软腭阵挛相对轻，但仍影响发音。

2.3 影像学特点 影像改变距离出血时间（个月）：头颅MRI下橄榄核信号改变距离出血时间最短为35 d，最长为 10 个月，平均为（4.05±3.19）个月。出血影像学特征：脑桥出血均发生在被盖区。出血病灶的MRI信号不一，但出血病灶9例中有8例存在含铁血红素沉着，其MRI的信号特征为：T2WI低信号、T1WI等信号。下橄榄核影像学特点：肥大的橄榄核横切面大小在 0.4 × 0.4 cm 至 1.0 × 1.0 cm 不等，肥大的橄榄核直径多数在0.7～0.8 cm左右，横切面平均面积为0.513 cm2。下橄榄核信号改变6例为等T1WI长T2WI改变，3例为长T1WI长T2WI改变，其中2例长T1WI患者出现典型临床症状。7例FLAIR显像为高信号，1例低信号，1例为等信号。1例MRI矢状面FLAIR成像可清晰显示下橄榄核的长度，增强扫描无强化，DTI成像可发现皮质脊髓束完整无损。4例患者在发现下橄榄核肥大变性后，复查头颅CT，均未发现下橄榄核区异常信号（见图2～4）。下图1－3显示患者橄榄核肥大的病程经过。

2.4 治疗及预后例9患者先后予森福罗、氯硝西泮、心得安、氟哌啶醇、美多巴等治疗，其中氯硝西泮及心得安有效。服用氟哌啶醇半片，每日2次后震颤加重。

图1 头颅CT例9患者于2011年1月1日发病当天外院头颅CT提示脑桥被盖部出血（A）。2011年1月23日复查头颅MRI提示脑桥被盖部出血较前吸收（B），延髓未发现病灶（C）

图2 头颅MRI 011年2月12日患者眼震、共济失调表现明显加重，查头颅MRI：轴位成像延髓腹侧可见两个圆形的饱满的病灶，T1WI为低信号灶（A），T2WI为高信号（B），FLAIR 成像可见高信号改变更明显（C），为肥大的下橄榄核。矢状位FLAIR成像可清晰显示延髓腹侧肥大的下橄榄核（D）。脑桥被盖部陈旧性出血灶，内见含铁血黄素沉着（E）。2011年3月12日复查头颅CT提示延髓仍未发现病灶（F）

图3 头颅MRI 2011年4月23日患者双下肢共济改善，但躯干部粗大震颤明显加重，无法保持坐位。复查头颅MRI：延髓腹侧下橄榄核体积变大（A～C）

图4 格—莫（Guillain-Mollaret）三角区纤维走行模式图

3 讨论

3.1 HOD的临床症状产生的解剖学基础 HOD是同侧的中脑红核、中央被盖束及对侧的小脑齿状核、小脑上脚病变，即 Guillain-Mollaret三角［1，5］区病变，导致轴突断裂，影响它的突触伙伴和周围细胞导致跨神经元的变性与萎缩即跨突触变性，临床上表现为下橄榄核肥大的一种病变。本文中9例患者均为该三角区病变所致。但随访的65例该区病变的患者中仅有9例发生HOD，可能与投射神经纤维丧失情况有关。既往研究认为，丧失越多，发生跨神经元变性的可能性越大。HOD与既往我们所致的华勒变性［2－3］（Wallerian degeneration），即轴突断裂后受损轴突的远侧段的神经纤维及近侧段数个Ranvier节的神经纤维发生崩解吸收不同，其肥大的下橄榄核在1971年Horoupian DS［4］即提出为神经纤维增生，随后的研究进一步证实为神经元胞浆内空泡样变性、星形胶质细胞肥大、继发性胶质增生。

3.2 HOD的影像学改变特征及与临床表现的关系

3.2.1 橄榄核信号改变特征 既往国内先后有15例HOD的报告，认为HOD患者的下橄榄核MRI影像学表现为稍高、等或低 T1WI，高 T2WI信号［6－8］。在本研究中，下橄榄核MRI影像学改变均为低或等T1WI，高T2WI信号改变。下橄榄核的低或等T1WI，高T2WI信号改变与细胞空泡变性（胞浆肿胀，发生水变性）、胶质细胞反应增生有关。但既往文献中发生的高T1WI信号改变，目前机制尚不明确，不排除某些顺磁性物质的干扰。同时，我们对所有患者均进行FLAIR成像，结果7例FLAIR显像为高信号，1例低信号，1例为等信号。该组患者中，有2例患者T2WI表现为高信号，FLAIR成像却表现为低、等信号。这种现象相对少见。我们知道，高信号的纯水（脑脊液）和结合水（病变导致的水肿、胶质增生）在T2WI成像上均为高信号，而FLAIR成像上仅为结合水表现为高信号，为此，我们推测，FLAIR低信号改变可能与变性的下橄榄核存在不同程度的液化或坏死有关。然而，对于另外两例T1WI已经出现长信号（即表明已存在液化坏死的）患者，但其FLAIR却仍显示为高信号，可能为尽管有病灶的部分坏死，但同时由于胶质增生明显，故仍为高信号改变。

3.2.2 橄榄核信号改变与原发病灶的部位及轻重的关系 本研究发现，所有患者均在中央被盖束受累的同侧橄榄核发生肥大变性，若双侧同时受累则受累重的一侧橄榄核肥大明显，T2信号更高。

3.2.3 与临床表现发生的关系 出血可能为发病的重要危险因素：我院近2年的脑干、小脑病变，且有头颅MRI跟踪检查的904例病例，其中有65例为脑桥出血的患者，9例存在继发性HOD。根据文献报道，脑干及小脑的各种病变，如炎症、出血、梗死等，均可导致HOD的发生，但此次研究发现，确诊的9例患者，均为脑桥被盖部出血。提示出血可能为继发性HOD的最常见原因。T1WI信号的高低与临床症状的发生可能有一定关系。9例中有6例为等T1，3例为长T1WI改变，其中2例长T1WI患者出现典型临床症状。提示T1出现低信号，表明是脑组织出现明确的液化改变，故临床症状相对比较严重。

3.3 影像学上如何区分HOD与延髓内侧梗死HOD最常被误诊为延髓内侧梗死。其原因为解剖部位临近，MRI信号特征相近。然而，延髓内侧综合征部位在延髓腹内侧区，并向延髓背侧延伸（见图示），而HOD在延髓腹外侧区。延髓内侧综合征少数也可有下橄榄核病变的临床表现，但往往伴随有舌下神经麻痹，内侧丘系受累、锥体束受累等改变。而HOD的病变仅限于下橄榄核。另外，梗死灶（慢性期）在磁共振T1成像上，其信号较橄榄核变性患者更低。下图5，6可清晰显示延髓内侧综合征与肥大性下橄榄核变性之间的解剖关系。

图5 显示延髓内侧梗死的磁共振成像。为Flair成像，提示延髓内侧份梗死灶，根据血管分布，由延髓腹侧向背侧延伸（A）。发病2周后病灶T1WI为低信号，且信号灶较橄榄核变性的患者更低（B）。

图6 延髓内侧综合征（Dejerine综合征）分布区

3.4 HOD的治疗和预后 HOD的治疗目前尚无特效方法。既往曾有Sheoherd等报告了1例桥脑被盖束出血后发生HOD，于原发病变9个月后出现右前臂阵挛，于丘脑植入1个刺激装置后右前臂阵挛好转。但此后该法未得到进一步的验证。文献回顾发现，也有人尝试用美多巴、激素等治疗，效果均欠佳。当时因考虑粗大震颤是否与多巴胺异常动作增多有关，给予多巴胺拮抗剂的氟哌啶醇后症状反而加重，后考虑森福罗可用于治疗多系统萎缩的散发的橄榄脑桥小脑萎缩症 （sporadic olivopontocerebellar atrophy，SOPCA）患者粗大震颤，试用后无效。给予直接补充美多巴也无效。本研究最终在尝试多种药物后发现，氯硝西泮疗效确切，且加大剂量后症状可得到更有效的控制，心得安也有效。

HOD的预后报告不多，有人认为3～4年后部分患者症状可逐步缓解。本研究时间尚不长，无相关数据。但观察到有一例患者在发现HOD后3个月后症状达到高峰，随访5个月后症状逐步缓解。因此认为，HOD可能会自发缓解。

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