万古霉素血清谷浓度对老年患者肾功能的影响

陈湘平 林风辉 王集红 郭永明 魏晓霞

近年来，医院获得性感染的致病菌中耐甲氧西林金葡菌 (MRSA)的比例显著增加［1］。万古霉素是一种糖肽类抗生素，是治疗MRSA所致革兰阳性菌感染应用最广的抗生素之一。但万古霉素的肾毒性又让医生在治疗，尤其对老年患者时，常常不敢用药或剂量不足，造成治疗失败。对于是否要常规监测和调整万古霉素血药浓度，以及血药浓度的控制范围一直有很大争议［2］。为此对我院予万古霉素治疗的老年患者行肾功能、血清谷浓度测定，并进行统计学分析，以了解万古霉素血清谷浓度对老年患者肾功能的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2012年2月1日至2012年5月31日应用万古霉素(稳可信，美国礼来公司)并行血清谷浓度测定的住院老年患者共44例，男32例，女12例，年龄60～99岁，平均年龄81岁。

1.2 方法 万古霉素血清药物谷浓度:予万古霉素治疗5个半衰期达稳态后，在下次给药前半小时抽血［3］，采用西门子德灵V-Twin药物分析仪及万古霉素配套试剂盒，应用酶放大免疫法分析测定万古霉素血药浓度。并予万古霉素治疗前、治疗结束时行尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、胱抑素(Cys-C)检查。根据Cockcroft-Gault公式计算内生肌酐清除率(Ccr)［4］。

1.3 统计学方法 44例患者治疗前后 BUN、Scr、Cys-C及Ccr进行自身配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。按万古霉素血清药物谷浓度将患者分为＜10 mg/L组、10～20 mg/L组、＞20 mg/L组，评价各组治疗前后肾功能改变有无显著性差异。

2 结果

2.1 病原学检查 42例为医院获得性肺炎，2例为皮肤软组织感染。44例患者均有送病原学检查，其中痰培养耐甲氧西林金葡菌(MRSA)24例，耐甲氧西林溶血葡萄球菌(MRSH)14例，正常菌群6例;同时合并阴性菌感染的10例，血培养MRSH 2例，皮肤脓液培养MRSH 2例。

2.2 给药方法 静脉滴注万古霉素0.5 Q12 h、0.5 Q8 h或1.0 Q12 h，疗程3～14 d。治疗期间禁用氨基苷类药物、环孢菌素等肾毒性药物，慎用利尿剂。

2.3 肾功能改变 万古霉素血清谷浓度＜10 mg/L和10～20 mg/L组治疗前后肾功能改变均无显著性差异。万古霉素血清谷浓度＞20 mg/L组治疗前后BUN、Scr改变有显著性意义，而Cys-C及Ccr改变则无显著性差异。不同万古霉素血清谷浓度患者治疗前后肾功能指标的变化见表1。

表1 不同万古霉素血清谷浓度患者治疗前后肾功能指标(±s)

表1 不同万古霉素血清谷浓度患者治疗前后肾功能指标(±s)

注:＊为P＜0.05

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后BUN(mmol/L) 4.86±2.42 5.70±3.66 7.43±2.40 6.21±1.96 16.04±10.73 21.37±18.52肾功能指标 ＜10 mg/L 10～20 mg/L ＞20 mg/L＊Cr(μmol/L) 76.27±30.05 90.73±73.47 81.45±38.13 80.10±34.21 213.25±155.53 281.08±243.49＊Cys-C(mg/L) 1.16±0.43 1.06±0.37 1.17±0.41 1.21±0.30 3.51±3.13 3.57±3.60 Ccr(m l/min) 73.99±24.85 77.29±32.55 79.08±59.38 71.90±43.60 38.35±31.68 42.49±36.84

2.4 谷浓度20 mg/L可以考虑作为万古霉素相关肾毒性的折点

3 讨论

万古霉素80%～90%由肾脏排泄，其血清半衰期与肾功能有关，若在体内蓄积，可能引起肾功能损害。用Cockcroft-Gault公式估算Ccr，是评价肾小球功能的最好指标之一，本文据此公式计算患者的肌酐清除率［4］。Cys-C亦是一个理想的反映GFR的内源性标志物，在预告肾功能受损方面优于 SCr［5］。

《美国感染性疾病学会成人级儿童MRSA感染的临床实践指南(2011)》［6］以及《美国卫生系统药剂师学会和传染病药剂师学会的共识》［2］均建议监测万古霉素的血清谷浓度。研究［7］建议万古霉素谷浓度要保持在10 mg/L以上，以避免耐药的发生。万古霉素的药代动力学特性的影响因素很多，尤其在老年重症患者中。因此按传统的标准剂量给药，可能使万古霉素，谷浓度＜10 mg/L，AUC/MIC达不到400，造成治疗失败;也可能谷浓度＞20 mg/L，增加万古霉素相关肾毒性。本研究中万古霉素谷浓度＞20 mg/L组中，治疗后BUN、Scr有升高，但Cys-C及Ccr的改变无显著性差异。该组在治疗前，就已经合并肾功能不全。而在谷浓度10～20 mg/L组中，治疗后BUN、Scr较治疗前还略有改善。这可能与该组患者经万古霉素治疗后有感染得到有效控制，血流动力学得以改善有关。因此谷浓度20 mg/L可以考虑作为万古霉素相关肾毒性的折点，但本研究观察例数偏少，还有待临床进一步证实。综上所述，老年患者予万古霉素治疗时，应根据内生肌酐清除率来决定剂量、给药间隔时间，并监测血清谷浓度来调整治疗方案［4］。

［1］ 杜斌，陈德昌，刘大为.万古霉素治疗84例革兰阳性球菌感染的效果与肾毒性评价．中国危重病急救医学，2003，15(1):32-34．

［2］ Michael Rybak，Ben Lomaestro，John C，et al.Therapentic monitoring of vancomycin in adult patients:a consensus review of the A-merican Society of Health-System Pharmacists，the Infectious Diseases Society of America，and the Society of Infectious Diseases Pharmacists．Am JHealth-Syst Pharm，2009，66:82-98．

［3］ 姜顺军.541例次万古霉素血药浓度监测与分析．今日药学，2010，20(9):44-46．

［4］ 刘章锁，王沛.K/DOQI指南关于慢性肾脏病分期的临床指导意义．中国实用内科杂志，2008，1:21-24．

［5］ 俸家富，张林.基于血清胱抑素C水平评估肾小球滤过率的研究进展.国际检验医学杂志，2010，31(4):354-356.床医药，2010，19(7):63-64．

［6］ Catherine Liu，Arnold Bayer，Sara E，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America for the treatment of MRSA infections in adults and children．Clinical Infectious Diseases，2011，52:285-292．

［7］ Sakoulas G，Gold HS，Cohen RA，et al.Effects of prolonged vancomycin administration on methicillin-resistant staphy-lococcus aureus(MRSA)in a patient with recurrent bacteraemia．Antimicrob Chemother，2005，57(4):699-704．