6，6-二溴青霉烷砜酸的合成工艺

朱 占 海

（沈阳燃气有限公司， 辽宁 沈阳 110005）

6，6-二溴青霉烷砜酸的合成工艺

朱 占 海

（沈阳燃气有限公司， 辽宁 沈阳 110005）

以6-APA（6-氨基青霉烷酸）为起始原料，经重氮化、溴化、成盐、氧化反应制得6，6-二溴青霉烷砜酸，重氮化、溴化反应在水相和有机相中进行，反应温度为-5～-10 ℃，氧化反应在水相进行，反应温度为5～10 ℃，总收率为78.8%。反应条件较温和，操作简单，易于工业生产生产。

6-APA；吸光度；pH；6，6-二溴青霉烷砜酸

6，6-二溴青霉烷砜酸是合成β—内酰胺霉抑制剂药物——舒巴坦钠的中间体，随着舒巴坦钠药物的广泛应用，6，6-二溴青霉烷砜酸的需求量也在提高，因此该工艺也受到人们的观注。文献[1-4]报道：以6-APA为起始原料，经重氮化、溴化、成盐、氧化反应制得 6，6-二溴青霉烷砜酸，作者在原有工艺的基础上，改变了操作条件，增加终点控制方法，使反应过程简化，也易于控制，更适合于工业生产。反应方程式如下：

1 实验部分

1.1 仪器和原料

721分光光度计（上海天普分析仪器有限公司）；雷磁PHSJ-3F型精密pH计（上海圣科仪器设备有限公司）；6-APA、亚硝酸钠、亚硫酸氢钠、高锰酸钾、溴素、氢氧化钠、氯化钠（工业级）；二氯甲烷、乙酸乙酯、硫酸、磷酸（分析级）。

1.2 6，6-二溴青霉烷酸（Ⅱ）的合成

在500 mL四口反应瓶中加入35 mL去离子水，搅拌下加入16.8 g（0.24 mol）亚硝酸钠，溶解后，加入150 mL二氯甲烷，降温至-5～-10 ℃，慢慢滴加2 mL（0.04 mol）浓硫酸，再滴加13 mL（0.25 mol）溴素，保持温度-5～-10 ℃之间。将 6-APA水悬浮液（6-APA：21.6 g(0.1 mol)+60 mL去离子水）慢慢滴加到反应液中，滴毕，在-5～-10 ℃保温反应1 h，升温至0 ℃，滴加20%亚硫酸氢钠水溶液，温度保持在5～10 ，大约滴加4 h，结果是反应液略带棕黄色，取样检测，在440 nm波长下测量二氯甲烷层的吸光度，吸光度值为0.2～0.6之间为合格。将反应液倒入分液漏斗静止分层，水层再加入50 mL二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液100 mL洗涤有机层，静止分层，有机层用于下步反应。

1.3 6，6-二溴青霉烷砜酸（Ⅰ）的合成

将1.2步的有机层加入到四口反应瓶中，搅拌下加入200 mL去离子水，降温至5 ℃，慢慢滴加40%氢氧化钠水溶液，调pH值7～7.5之间，搅拌30 min，复测不变，静止2 h后分层，取水层。向有机层中加入 50 mL去离子水再萃取 1次，调pH=7～8之间。合并水层至1 000 mL四口瓶中，降温至 5 ℃，滴加氧化剂，氧化剂为高锰酸钾 20 g（0.13 mol）、磷酸7.5 mL（0.13 mol）和200 mL去离子水的混合液，过程中控制温度在5～10 ℃，滴加终点为反应液滴至滤纸上紫色不消失为止。反应45 min后，加入200 mL乙酸乙酯，滴加30 mL浓硫酸，保持温度在5～10 ℃，加毕，测pH值小于0.5，慢慢加入亚硫酸氢钠固体，直到棕色固体全部溶解为止。静止分层，水相再加入100 mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液150 mL洗涤1次，有机层置于旋转蒸发器中进行减压蒸馏，控制真空度在-0.095 MPa以下，水浴温度为60 ℃，当有大量结晶析出时，加去离子水，继续蒸馏水，将乙酸乙酯用水全部带出为止。降温至10℃以下，过滤，用去离子水洗涤滤饼，真空干燥，得白色晶体 30.8 g（按 6-APA计收率 78.8%，mp199～201℃（分解）），文献[5]精制收率 72%，mp201 ℃（分解）。

2 结果与讨论

2.1 重氮化反应温度

重氮化反应温度一般在 0～10 ℃进行，是强放热过程，本文是将浓硫酸滴加到亚硝酸钠溶液中，放热明显，为了保证重氮盐的稳定，作者将反应温度控制在-5～-10 ℃进行，效果很好。

2.2 重氮化反应溶剂的选择

目前有两种溶剂的方法，一种是选择乙酸乙酯为溶剂，另一种是选择二氯甲烷为溶剂，用乙酸乙酯作溶剂时，在中和成盐时，乙酸乙酯分解，造成乙酸乙酯单耗量大，因此作者选用二氯甲烷作溶剂。

2.3 氧化反应溶剂的选取

文献[3]报道，氧化反应是在乙酸乙酯和水两相中进行，而氧化剂高锰酸钾通常要在水溶液中使用，高锰酸钾是一种强的氧化剂，乙酸乙酯的存在，对安全有一定的危险，故作者将氧化反应单独于水相进行，安全而且对反应无影响。

3 结 论

通过对合成工艺的改进，以6-APA为原料，经重氮化、溴化、成盐、氧化反应制得6，6-二溴青霉烷砜酸，在溴中和时，采用测量吸光度的方法判定终点，保证杂质6-溴青霉烷酸的量最小，氧化反应用反应液滴至滤纸上紫色不消失为止来判定终点，从而使用氧化反应更加完全，避免杂质6，6-二溴青霉烷亚砜酸的生成。而且氧化反应是在水相中进行，比在水相和有机相混合液中进行更加安全，有利于工业生产。

［1］程宏辉，谢朝晖.舒巴坦钠合成工艺的研究[J]．化工设计通讯，2001，27（2）：61-62.

［2］王正平，韩俊凤.舒巴坦合成新工艺的研究[J]．精细化工原料及中间体，2005(09)：12-3.

［3］邱方利，潘富友.舒巴坦钠的合成[J].化学世界,2006(02)：99-101

［4］陈兴娟，侯秀梅,等.舒巴坦的工艺优化研究[J]．化工中间体，2007(02)：30-2.

［5］Moore BS，Carroll RD，Volkmann RA．Penicillanic acid 1.1-disoxide and its ester and intermediate: US,4420426[P].1979-05-05.

Synthesis Technology of 6,6-Dibromide Sulbactam

ZHU Zhan-hai
（Shenyang Gas Co.,Ltd., Liaoning Shenyang 110005，China）

6,6-Dibromide sulbactam was prepared from 6-aminopenicilanic acid (6-APA) by diazotization, bromination, salification, and oxidation, total yield was 78.8%.The diazotization and bromination were carried out in aqueous phase and organic phase at -5～-10 ℃ ,and the oxidation was carried out in aqueous phase at 5～10 ℃. The technology is easy to realize industrial production because of mild reaction conditions and simple operation.

6-APA; Absorbance; pH; 6,6-dibromide sulbactam

TQ 465

A

1671-0460（2012）09-0932-02

2012-04-18

朱占海（1969-），男，辽宁沈阳人，工程师，1994年毕业于抚顺石油学院应用化学专业，从事精细化工产品生产与研究工作。E-mail：guangke888@sina.com。