我院ICU 298例次万古霉素血药浓度监测与临床用药分析

时友忠，安洪亮，李泰平，程 敏

上海梅山医院药剂科，江苏南京 210039

万古霉素（Vancomysin）属于糖肽类抗生素，抑制细菌细胞壁的合成。近年来，由于广谱抗生素在临床广泛应用，导致院内获得性感染增多，尤其在重症监护中心（ICU），各种危重疾病患者较多且住院时间较长，并常伴有肝、肾功能不全，免疫功能低下，使用抗菌药物量大、时间长，因此常发生耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表葡菌（MRSE）的感染情况，对其有效的万古霉素的使用也随之增多。由于万古霉素治疗窗较窄，个体差异较大，不良反应较严重，因此对患者进行治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）显得尤其重要。本文对我院5年来ICU住院患者、尤其是长期住院及反复感染者的万古霉素血药浓度监测结果进行回顾性分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料

选择2007年1月～2011年12月在我院ICU应用万古霉素治疗并进行血药浓度监测的86例患者作为研究对象，查阅其出院病历，收集血药浓度监测数据，并对其年龄、性别、肾功能指标等及应用万古霉素初始剂量、使用次数及剂量调整情况进行统计分析。

1.2 给药方法、给药剂量和调整标准

患者常规应用万古霉素（商品名来可信，浙江医药股份有限公司新昌制药厂）0.5～2 g/天，分2～3次静脉滴注，有肾功能不全患者根据DREM计算公式调整给药剂量或用药时间间隔。

1.3 疗效评价及用药合理性判断标准

疗效评价标准为显效:症状、体征、实验室检查及病原学检查恢复正常；有效:病情明显好转，上述检查未完全恢复正常；无效:疗程结束，病情无明显进步或加重。临床应用合理性评价参照刘振声等[1]制定标准，并根据具体情况分为合理、基本合理、不合理3种。见表1。

表1 抗菌药物合理应用判断标准

1.4 血药浓度检测方法

1.4.1 血样采集 静脉滴注万古霉素（稳可信）0.5 g，q8 h或 1.0 g，q12 h，经 5个半衰期达稳态后，在静脉滴注结束后立即取血2 mL测定峰浓度，下次给药前取血2 mL测谷浓度。

1.4.2 测定方法 采用高效液相色谱法测定万古霉素血药浓度。Waters 1525高效液相色谱仪（包括色谱四元泵，柱控温箱，UV2487紫外检测器），Breeze色谱数据工作站。血样品前处理采用蛋白沉淀法。

1.4.3 判断标准 万古霉素血药浓度有效治疗范围为:峰浓度 30～40μg·mL-1；谷浓度 5～10μg·mL-1；峰浓度＞40μg·mL-1或谷浓度＞10μg·mL-1为潜在中毒范围。

1.5 药物利用指数（DUI）计算

参考《新编药物学》第16版及药品说明书确定的药物限定日剂量（DDD），计算DUI值，计算公式DUI=用药总量/（用药天数×DDD）。DUI＞1 说明处方剂量大于DDD，表明用药不合理；反之则说明处方剂量小于DDD，表明用药基本合理。

2 结 果

2.1 病例基本情况

2.1.1 病例年龄、性别分布 本次选择收录资料完整的病例计86例，共298例次，其中男性66例，女性 20 例；年龄 34～89 岁，平均年龄（62.3±20.6）岁，大于60岁有71例，占82.56%。

2.1.2 原患疾病及感染情况 资料中原患疾病的分布情况:高血压26例，糖尿病15例，脑梗死36例，脑出血23例，恶性肿瘤5例，慢性肾脏病16例，呼吸衰竭26例。其中多数病人都有1种以上原患疾病。感染情况见表2，其中肺部感染合并烧伤感染2例，外伤后感染2例。

表2 主要疾病感染情况

2.1.3 病原学检查及药敏试验 86例患者中，有78例做了病原学检查，占90.70%。送检标本包括血、痰液、脓液、尿液等，培养结果显示耐甲氧西林金黄色葡萄球菌47株，肺炎链球菌22株，耐甲氧西林表皮葡萄球菌6株，粪肠球菌3株，铜绿假单胞菌2株。

2.2 联合用药情况及首次血药浓度监测结果

86例患者中，有84例在使用该药物前已用过抗菌药物。单独应用万古霉素者11例（12.79%），联用1种抗菌药物者58例（67.44%），联用2种抗菌药物者17例（19.77%）。无联合3种及以上抗菌药物者。用药方式均为静脉滴注。日剂量最小0.5 g，最大 2g，平均（1.2±0.5）g；用药时间最短 2 d，最长 23 d，平均（12.2±5.8）d。万古霉素利用情况见表 3。

表3 万古霉素药物利用情况

86例患者共进行298例次血药浓度监测。首次血药浓度监测结果见表4，其中有8例未做峰浓度监测。

表4 万古霉素首次血药浓度监测结果分布

2.3 剂量调整情况

治疗方案为万古霉素0.5 g，q8 h，静脉滴注。对未达到血药谷浓度的患者调整为1.0 g，q12 h；对高于血药峰浓度的患者调整为 0.5 g，q12 h。应用DREM计算式结合患者临床症状调整剂量，经过调整基本达到有效治疗浓度范围。结果见表5。

表5 86例患者万古霉素血药浓度监测结果（298例次）

2.4 临床疗效及合理用药情况

根据病程记录进行统计，治疗用药有效率81.40%（显效12例，有效58例），无效率18.60%（无效26例）。其中，有8例患者由于基础疾病多，住院时间超过3个月，有反复感染情况发生。按照标准，用药合理 38例（44.19%），基本合理 30例（34.88%），不合理 18例（20.93%）。

2.5 不良反应发生情况

86例患者中，共监测到6例不良反应，其中4例与万古霉素有较明显的因果关系，表现为轻度的皮疹、面部潮红、胸闷等，在治疗过程中采用了减慢滴速和抗过敏对症治疗等措施使之好转，并未对治疗产生影响。还有2例患者表现为肾功能衰竭，属严重的不良反应，可能与万古霉素有关，也可能是因为基础疾病较多、用药较多而叠加导致，经过停药和对症治疗后好转，但是延长了患者的住院时间。

3 讨 论

万古霉素是一种杀菌剂，抑制细胞壁的合成，改变细胞膜的通透性和阻碍细菌RNA的合成，使其细菌不易产生耐药。万古霉素主要经肾脏代谢，资料显示，老年人万古霉素总清除率的平均值为年轻人的69.89%，消除半衰期的均值是年轻人的2.04倍[2]。从表2看出，我院治疗病人多属于老年病人，存在多种慢性基础疾病、肝肾功能低下等，若对老年患者按常规方案给药，则可能引起药物在体内的蓄积，继而引发不良反应，所以在临床治疗过程中，避免不良反应的发生非常重要。

从表3可见，患者的原患疾病分布较广，多属病情危重、反复感染病种，并患有慢性基础疾病，免疫功能低下，常需多种药物联合使用，包括氨基糖苷类、免疫抑制剂、呋塞米注射剂等药物，而这些药物可增加耳毒性及存在肾毒性的潜在可能性[3]。

WHO推荐的万古霉素限定日剂量（DDD）为2g，从表4可知，我院实际值1.32 g，小于推荐值。DUI小于1，表明我院万古霉素用药基本合理。在298例次监测中存在不合理用药现象的病例占20.93%，究其原因主要有:①对于万古霉素的选用没有明确的指征。如脑梗死、恶性肿瘤等年高、长期卧床的患者，为预防肺部感染频繁使用多种抗菌药物，甚至以糖肽类作为首选药物，显然是不合理的；②联合用药比例占到87.21%。如合用替硝唑、氟康唑的比例较高，可合用但不能长期合用；③治疗时间过长。万古霉素使用疗程超过21 d也是肾毒性发生的危险因素之一[4]。

万古霉素是一类时间依赖型药物。它的杀菌效应与血药浓度高于最低抑菌浓度的持续时间和抗生素后效应有关，而增大药量没有多大作用，反而会加重其毒副作用。我院根据万古霉素的血药浓度值，采用DREM公式计算调整剂量。通过表5可以看出，我院采用传统给药剂量后首次监测在有效浓度范围的有39例，占45.35%；从表6可以看出，在47例患者血浓度不达标时，按照此方法进行调整，调整效果明显。典型病例:有一例脑出血患者，年龄78岁，住院时间长达10个月，由于长期住院、长期药物治疗，肝肾功能减退，检查肌酐清除率Ccr（mL·min-1）在18～35之间，体重由原来65 kg降到50 kg，后出现肺部感染，痰培养结果为MRSA，药敏实验显示只对万古霉素敏感，最初治疗予0.5 g，q12 h，静脉滴注，监测其 48 h 后谷浓度达 20.8 μg·mL-1，峰浓度 64.3 μg·mL-1。根据其体重和 Ccr调整至 0.5 g，q48 h，静脉滴注，监测谷浓度达 13.2 μg·mL-1，后又调整至0.5 g，q72 h，静脉滴注，监测谷浓度为7.8 μg·mL-1。经多次调整治疗后，患者感染得到控制，避免了药物蓄积引发肾功能的进一步损害。

[1]李六亿，刘玉村.医院感染管理学[M].北京:北京大学医学出版社，2010:170-5.

[2]陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学[M].16版.北京:人民卫生出版社，2007:93.

[3]刘小丽，黄 勋.美国感染病学会、美国药师学会、感染病药师学会共同推荐的万古霉素治疗指南[J].中国感染控制杂志，2009，9（8）:373-4.

[4]卢 岩，孙 健，张 静，等.340例万古霉素血药浓度监测及临床用药合理性分析 [J].中国医院药学杂志，2007，27（5）:650.