基于动态血糖监测系统对指尖血糖最佳监测方法的统计研究

赵敬敏 张木勋

(1.北京航天总医院干保科，北京100076;2.华中科技大学同济医学院内分泌科，武汉430030)

糖尿病是目前危害世界人类健康并导致死亡的主要疾病之一，严格控制血糖是延缓和减轻其慢性合并症发生和发展的重要手段，而血糖控制的前提是及时、准确地了解血糖情况，近年来的研究［1-2］证明血糖监测对糖尿病患者有长期益处。动态血糖监测的出现，虽能解决血糖波动的监测问题，但因操作复杂，费用昂贵，普遍开展还存在一定难度，同时只能提供回顾性的结果。本文拟从动态血糖监测的结果入手，初步研究了指尖血糖的合适监测点，试图用经济、方便的方法全面监测血糖值。

1 资料与方法

1.1 研究对象及纳入标准

收集在华中科技大学同济医院内分泌科住院63例糖尿病患者动态血糖监测资料，其中男性36例，女性27例;1型糖尿病10例，男性4例，女性6例，年龄在19～40岁，病程在0.5-10年;2型糖尿病53例，男性32例，女性21例;年龄39-71岁，病程在0.5-20年之间。纳入标准:一般均按1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准确诊［3］。通过药物治疗糖化血红蛋白≤8%，且动态血糖检测前3月未调整治疗方案。

排除标准:合并糖尿病急性合并症如糖尿病酮症或酮症酸中毒、高渗性昏迷、应激、感染性、甲状腺功能异常、严重肝肾损害、心功能不全及其他影响糖代谢的疾病。

1.2 研究方法

对于本次研究方法的思考和设计主要从以下几个方面展开:①符合条件的糖尿病患者在完善静脉抽血等检查后，佩戴美国Minimed公司动态血糖监测系统(continuous glucose montoring system，CGMS)进行动态血糖监测，同时每日进行4-7次指尖血糖监测，输入校正值、吃饭时间及进餐量。②导出CGMS原始动态血糖数据，从中取点，最多取17点，因考虑到“常规8点”，即三餐前、三餐后2 h、睡前及凌晨3点，为临床长期应用的8点，同时增加3餐后1 h、3 h，考虑不同患者是否餐后高峰的不同，0点、2点、3点易出现低血糖的点，同时包括黎明现象的4点及Somogyi现象的6点。③分别进行平均血糖(mean blood glucose，MBG)24与MBGX(X为所选的点数，X=17、14….1)进行相关性统计。④分别进行平均血糖漂移幅度(mean amplitude of glucose excursions，MAGE)24与MAGEX(X为所选的点数，X=17、14….1)进行相关性统计。

1.3 实验检查

1)指尖毛细血管血糖:采用德国罗氏公司罗氏优越型血糖仪(AACU-CHEK Advantage)测定。

2)静脉血糖监测:均用酶标法测定(德国罗氏combas e6000生活分析仪)。

1.4 统计学方法

1)监测数据的统计基础处理:本文上述的63个病例应用CGMS进行连续血糖检测后，获得了监测样本的连续检测值、状态曲线、平均值等信息。利用“MiniMed Solution:CGMS Sensor”软件的“Export File”功能将63例监测数据输出为该软件指定的fst格式的数据文件。再通过编制计算机程序，从fst格式的数据文件中读取该病例CGMS的所有检测值，自动保存在Excel文件中进行CGMS数据的可用性、可靠性的检查，最终形成了上述63个病例的133条可用数据样本。根据MAGE的定义，以计算机编程的方式实现对样本AGE、MAGE的自动计算，使用JAVA语言进行开发。对于样本的血糖波动幅度(amplitude of glucose excursion，AGE)和 MAGE，可参考图 1。

图1 某统计样本24 h CGMS图像及AGE、MAGE的计算方法示例Fig.1 A CGMS curve of a statistical swatch and a demonstration of the calculational means of AGE and MAGE

图1中，纵坐标为CGMS监测值;横坐标表示自0时开始至24时结束的288次检测。由图可见，该样本在第98次检测(即08:02)时达到第一个峰值，在第120次检测(即09:52)达到第一个谷值，其AGE值为4.3＞1SD(3.5)，则此时为第一个有效AGE值。同理可得该样本的第二个AGE值及MAGE。

2)MBG相关性分析:CGMS的MBG24分别与MBGX(X=17、14….1)做相关性分析。17个点至8个点为逐渐减点进行相关性统计，8个点以后在逐渐减点为排列组合方式选点。

3)MAGE相关性分析:用CGMS的MAGE24分别与MAGEX(17、14…..4)的相关性分析，分析过程中发现，所选患者的SD均大于1.4 mmol/L，所以又应用0.5 SD作为滤波标准所得MAGE做相关性分析，同时进行对比。

4)统计学检验:利用SPSS 13.0软件，分析MBGX与MBG24及MAGEX与MAGE24的Pearson积差相关系数确定其相关关系，所得的相关系数进行t检验。

2 结果

2.1 平均血糖MAB24与17至8取点条件下的相关分析

利用SPSS软件，将上述序列与随机变量MBG17、MBG14、MBG13、MBG12、MBG11、MBG8 序列分别作Pearson相关性分析，并对所得的相关系数进行t检验(显著性水平为0.01)，得到一个相关矩阵，详见表1。

由表 1 可见:MBG17、MBG14、MBG13、MBG12、MBG11、MBG8、MBG24 7个变量两两之间都存在很强的正相关性(相关系数均大于0.97，且都通过了显著水平为0.01的双侧检验)，各变量变化方向一致。即“常规8点”血糖监测足以反映全天平均浓度。

表1 Pearson相关矩阵表Tab.1 Matrix table about Pearson

2.2 平均血糖 MBG24与排列组合的 MBG7、MBG6、MBG5、MBG4、MBG3、MBG2 取点条件下的相关分析

对于MBG7～MBG2的取值，本次统计中以排列组合方式进行。经过统计，研究这些组合与MBG24的相关性差异。利用SPSS软件，将同组合序列分别与MBG 24序列做Pearson相关性分析，并对所得的相关系数进行t检验(显著性水平为0.01)，得到相关矩阵，MBG 24与8组MBG7的相关矩阵表，详见表2。

由表2可以看出，随取点方式的不同，MBG7的8种组合序列与MBG24序列相关系数在0.951至0.972之间浮动，其均值为0.961，故认为其整体趋势仍保持较强的相关性。则取7点仍有显著的相关性。即“常规8点”血糖监测足以反映全天平均浓度。“常规8点”中监测任意7点血糖即可以反映全天平均血糖浓度同时进行了 MBG6、MBG5、MBG4、MBG3、MBG2 与MBG24相关性分析。因篇幅原因，只做文字说明。随着取点方式的不同，MBG6的28种组合序列与MBG24序列相关系数在0.916至0.971之间浮动，其相关系数均值为0.943，故认为其整体趋势仍保持较强的相关性。但选择6点时，相关系数大于0.95方案为:“常规8点”中去掉午餐前和晚餐后2 h的点，对其余6点监测。MBG5的56种组合序列与MBG24序列相关系数在0.873至0.953之间浮动，其相关系数均值为0.919，故认为其整体趋势仍保持较强的相关性。选择5点时仍有4组具有显著相关性，为较佳的5点代替平均血糖的合适选择。MBG4的70种组合序列与MBG24序列相关系数在0.815至0.943之间浮动，其相关系数平均值为0.886，故认为其整体趋势仍保持较强的相关性，但均无显著性相关。MBG3的56种组合序列与MBG24序列相关系数在0.761至0.922之间浮动，其平均相关系数为0.839;MBG2的28种组合序列与MBG24序列在0.661至0.838之间浮动，其平均相关系数为0.764，故认为其整体趋势仍保持较强的相关性。同时进行了常规8点中每点与MBG24相关性分析，结果显示，常规8点中早餐后2 h、晚餐前与MBG24相关性不强。

表2 Pearson相关矩阵表Tab.2 Matrix table of MBG 24 and 8 groups’MBG7

综上可以看出，提示选点越多则和24 h平均血糖相关性越好，常规7点、8点的选点均有显著相关，足够反映1 d的平均浓度;6点以下的取点的相关性逐渐下降，但取6点、5点均有显著相关性的最佳取点方式，分别为:6点时为常规8点中去掉午餐前和晚餐后2 h余6点的监测。5点时为:空腹、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、22时;3时、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、22时;3时、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、晚餐后2 h;3时、空腹、早餐后2 h、午餐后2 h、22时。监测2点时仍与24 h平均血糖具有高度相关性，常规8点中早餐后2 h、晚餐前与24 h平均血糖相关性不强。

2.3 平均血糖漂移MAGE相关性的统计分析

2.3.1 平均血糖波动MAGE与17至8取点条件下的相关分析

1)平均血糖波动MAGE在1倍标准差的情况:将MAGE与随机变量 MAGE17-1SD、MAGE14-1SD、MAGE13-1SD、MAGE12-1SD、MAGE11-1SD、MAGE8-1SD序列分别作Pearson相关性分析，并对所得的相关系数进行t检验(显著性水平为0.01)，得到一个相关矩阵，详见表3。

由以上表可以看出，随取点方式的不同，MAGE17的相关系数为0.823，具有高度相关性。MAGE14～MAGE8仍具有相关性，但相关性逐渐减弱。

表3 MAGE在1倍标准差条件下的相关矩阵表Tab.3 Matrix table of MAGE in 1 standard deviation

2)平均血糖波动MAGE在0.5倍标准差的情况:利用SPSS软件，将MAGE与随机变量MAGE17-0.5 SD、MAGE14-0.5SD、MAGE13-0.5SD、MAGE12-0.5 SD、MAGE11-0.5SD、MAGE8-0.5SD序列分别作Pearson相关性分析，并对所得的相关系数进行t检验(显著性水平为0.01)，得到一个相关矩阵，详见表4。

表4 MAGE在0.5倍标准差条件下的相关矩阵表Tab.4 Matrix table of MAGE in 0.5 standard deviation

由以上表可以看出，用0.5倍标准差对所产生的MAGE17～MAGE8均具有高度相关性。

MAGE在取0.5倍标准差时，其各个MAGE的相关系数略高于1倍标准差情况下的相关系数值。就统计学方面的原因而言，在数据样本取点较少的情况下，0.5倍标准差条件下实际降低了MAGE取值的阈值，能够将一些较小的数据波动体现出来，因而整体相关性普遍略高于1倍标准差情况下的相关系数。

就动态血糖监测的医学意义而言，根据MAGE的定义，较小的血糖波动在1倍标准差条件下容易被忽略，当降低标准差为0.5倍时，则可以体现出这些波动。周健等［4］曾通过对48例正常糖调节者进行3 d的持续动态血糖监测，结果分析建立了动态血糖监测的正常参数，其中SD的上限为＜1.4 mmol/L。本文大部分SD大于上限标准。可能把一些有效波动去除掉，影响了1SD的结果。在本组试验中，更倾向于0.5SD的MAGE，这样避免了滤掉了部分有害波动。在1SD时MAGE8～MAGE17与MAGE24均具有相关性，但只有MAGE17均有高度相关性。在0.5 SD时 MAGE8～MAGE17均具有高度相关性。说明常规8点血糖，足够反映日间平均血糖波动情况。

2.3.2 平均血糖波动MAGE与7至2取点条件下的相关分析

以下从1倍标准差与0.5倍标准差2种条件下，对MAGE7(8种组合)、MAGE6(5种组合)、MAGE5(6种组合)、及MAGE4(4种组合)的选取，进行相关分析，并对其结果进行对比。结果表明:在常规8点中任意取7点，平均血糖波动具有中度相关性。在常规8点中选6点时，对波动影响较大的五种组合仍具有中度相关性，但相关系数较选7点时下降。在常规8点中选5点时，对波动影响较大的六种组合具有中度相关性，但相关系数较选7点时下降。取4点时大部分为低度相关或无相关性，但“早餐后、午餐后、晚餐后、睡前”组仍具有中度相关性，则说明这四点对血糖的波动影响较大。

2.3.3 对MAGE的综合分析

由以上平均血糖漂移幅度的分析可以看出:1倍标准差的相关系数均小于0.5倍标准差时。在1SD时MAGE8～MAGE17与MAGE24均具有相关性，但只有MAGE17均有高度相关性。在0.5SD时MAGE8～MAGE17均具有高度相关性。说明常规8点血糖，可以反映日间平均血糖波动情况。同时取7点、6点、5点及“早餐后、午餐后、晚餐后、睡前”4点仍具有中度相关性。常规8点中“早餐后、午餐后、晚餐后、睡前”对血糖波动的影响较大。因本文所选病例的SD偏大，所以用1SD、0.5SD两种方式进行统计，若病例充足。可分组比较，找出每组最佳的“滤波”标准，这样所得的MAGE更准确。

3 讨论

血糖监测是糖尿病患者的“晴雨表”，是糖尿病治疗的基石。临床上依据血糖监测结果，可以判断糖代谢紊乱的程度。研究［5-7］表明，在严密的血糖监测基础上实行严格的血糖控制可以明显减少及延缓糖尿病慢性合并症的发生及进展。目前的监测方法很多，指尖血糖监测无疑是最方便、便宜的监测方法，同时能及时了解血糖情况。

目前主要把糖化血红蛋白作为控制目标，但糖化血红蛋白只能反映患者的平均血糖浓度［8］，理想的血糖控制要综合考虑糖化血红蛋白和血糖稳定性这两方面的因素。研究［9］表明，血糖波动是独立影响糖尿病慢性合并症发生、发展的重要因素。但血糖波动影响因素很多，评估波动的指标很多。主要有日内血糖波动、日间血糖波动及进餐相关性血糖波动等。诸多指标中，最具代表性的是平均血糖波动幅度。该指标由Service等［10］于20世纪70年代提出，其后由于动态血糖监测技术未得到突破性的发展，一直未得以广泛的应用。直至2006年，Monnier等［11］应用该参数评估血糖波动与氧化应激的关系，使这一参数逐渐得到人们的认可。目前该参数被公认为反映血糖波动的“金标准”［12］。

本次研究以大量详实、可靠的CGMS监测数据为基础，对平均血糖(MBG24)、日间24 h平均血糖波动幅度和指尖血糖的不同取点进行了不同条件下的相关性研究。得出常规8点足可以反映平均血糖及血糖波动情况，这于长期的临床经验相吻合;本次研究还验证了常规8点中“早餐后、午餐后、晚餐后、睡前”对血糖波动的影响较大。同时得到了测6点、5点反映平均血糖的最佳选点方式。取6点时的最佳取点方式为:常规8点去掉午餐前和晚餐后2 h所得的6点监测;取5点时具有显著相关性的最佳取点方式共有4 组，以 a、b、c、d 分别计为:① 空腹、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、22时;②3时、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、22 时;③ 3 时、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、晚餐后2 h;④3时、空腹、早餐后2 h、午餐后2 h、22时。在研究平均血糖漂移幅度MAGE时常用的滤波指标为1SD，在本实验中发现若血糖波动较大的患者1SD可能忽视一些有害波动。

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