双剂量乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗阻断乙肝母婴传播的效果调查

吴限，高夕雷，孙文，吴凤会，钱雷

(滨海县人民医院，江苏盐城224500)

双剂量乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗阻断乙肝母婴传播的效果调查

吴限，高夕雷，孙文，吴凤会，钱雷*

(滨海县人民医院，江苏盐城224500)

目的回顾性调查分析乙肝表面抗原(HBsAg)阳性孕妇所生的婴儿经联合接种乙肝疫苗和双剂量200 IU乙肝免疫球蛋白(HBIG)后产生的预防效果。方法研究对象为320例HBsAg阳性孕妇所生的婴儿，出生后联合接种10 mg乙肝疫苗(0、1、6个月)和双剂量200 IU HBIG(0、2周)，出生后第7个月检测婴儿血液HBsAg和抗HBs浓度。结果2.8%的婴儿(9/320)乙肝免疫预防失败(HBsAg阳性)，2.5%的婴儿(8/320)呈免疫应答无反应(抗HBs浓度＜10 IU/L)，94.7%的婴儿(303/320)免疫应答有反应(抗HBs≥10 IU/L)。HBeAg阴性和HBeAg阳性孕妇所生的婴儿免疫接种失败率分别为0%和5.17%(P＜0.05)，HBV DNA阴性和HBV DNA阳性孕妇所生的婴儿免疫接种失败率分别为0%和4.41%(P＜0.05)，但母亲HBeAg和HBV DNA阳性与婴儿对乙肝疫苗无免疫应答不相关(P＞0.05)。结论通过联合乙肝疫苗和双剂量200 IU HBIG接种，绝大多数婴儿(94.7%)在出生后第7个月可产生保护性抗体，母亲HBeAg和HBV DNA可影响婴儿的乙肝免疫预防失败率，但与婴儿对乙肝疫苗免疫应答无反应不相关。

乙肝疫苗；乙肝免疫球蛋白

乙型肝炎是严重危害人类健康的主要传染病，主动和被动免疫是预防乙型肝炎感染最有效的方法，阻断乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播是我国控制乙肝流行的重要措施。乙肝表面抗原(HBsAg)阳性母亲所生的婴儿出生后联合接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)可显著降低乙型肝炎的感染率[1]，其预防效果显著好于单独接种乙肝疫苗或HBIG[2]，较多的研究报道了接种乙肝疫苗和/或单剂量HBIG的预防效果，本研究回顾性调查分析HBsAg阳性孕妇所生的婴儿经联合接种乙肝疫苗和双剂量200 IU HBIG后产生的预防效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2008年2月1日至2010年4月30日在滨海县人民医院剖宫产或阴道分娩的HBsAg阳性孕妇及所生足月新生儿作为研究对象。研究对象纳入标准为：HBsAg阳性孕妇未接受抗病毒、免疫调节治疗，孕龄≥37周，无人类免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染，无妊娠合并症和并发症；新生儿出生体重≥2 500 g，出生1 min新生儿Apgar评分8～10分，新生儿无窒息史，母乳喂养。

1.2 免疫方法所有婴儿出生后6 h内和生后3～4周时各肌注200 IU HBIG(1.0 ml)(成都生物制品研究所)，出生后24 h内、1个月、6个月分别肌内注射10 μg(0.5 ml)重组乙型肝炎疫苗(大连汉信生物制药)。

1.3 随访为了保证观察对象按规定的免疫程序及时接种，利用电话、上门走访等多种形式了解观察对象接种情况。对486名观察对象随访4次，按免疫程序完成相应针次的HBIG和乙肝疫苗接种。但由于人口流动性较大，最终只有320例收集到全部血清学数据和接种副作用。

1.4 实验室检测对孕妇、7个月龄的婴儿采集静脉血标本，采用化学发光法定量检测HBsAg和HBeAg浓度，试剂盒购自Abbott公司，仪器为Architect®i2000；实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测血清孕妇HBV DNA，检测试剂盒购自达安基因有限公司，荧光定量PCR扩增仪为ABI7300。

1.5 乙肝母婴传播判定标准婴儿HBsAg阳性者判定为乙肝预防接种失败，婴儿血清抗HBs浓度＜10 IU/L、10～100 IU/L、100～1 000 IU/L、≥1 000 IU/L分别界定为预防接种免疫应答无反应、低反应、中度反应、高度反应。

1.6 统计学方法用Stata统计软件对所有数据进行方差齐性、正态性检验，呈正态分布的数据用均数±标准差()表示；计数资料采用χ2检验，作双侧检验，取P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 孕妇HBsAg筛检情况及观察对象的确定共筛查孕妇8 502例，查出HBsAg阳性486例，阳性率为5.7%，490例新生儿(有4对双胞胎)中因母亲抗病毒治疗(n=1)、同时感染HIV(n=1)、低出生体重儿(n=4)、早产(n=5)、7个月时未检测血液(n=88)、观察对象随父母外出(n=71)等未被确定为本项目观察对象。有320例婴儿完成了全程观察，其母亲55.9%为HBeAg阳性(n=179)、65.9%血清HBV DNA阳性(n=211)。

2.2 乙肝母婴传播阻断效果320例婴儿在出生后第7个月有9例HBsAg阳性，感染率为2.81%(9/ 320)，其母亲均为HBV DNA和HBeAg阳性。母亲HBeAg阴性和HBeAg阳性所生的婴儿乙肝免疫接种失败率分别为0%和5.17%(P＜0.05)，母亲HBV DNA阴性和HBV DNA阳性所生的婴儿乙肝免疫接种失败率分别为0%和4.41%(P＜0.05)。2.5%的婴儿抗HBs浓度＜10 IU/L(8/320)，94.7%的婴儿(303/320)抗HBs≥10 IU/L。抗HBs≥10 IU/L的儿童中，11例抗HBs浓度为10～99 IU/L，呈免疫接种低反应；96例呈中度反应，其余196例为高度反应。

2.3 免疫预防失败相关因素分析9例乙肝母婴传播阻断失败相关因素分析见表1。结果显示，母亲HBeAg阳性和HBV DNA阳性与婴儿的乙肝免疫预防失败密切相关(P＜0.05)。其他因素如：产前谷丙转氨酶(ALT)、婴儿出生体重、孕龄、1 min Apgar评分与儿童的乙肝免疫预防失败不相关(P＞0.05)。

表1 乙肝母婴传播阻断失败相关因素分析()

表1 乙肝母婴传播阻断失败相关因素分析()

性别(女:男)孕妇年龄(岁)母亲HBeAg阳性[例(%)]母亲HBVDNA阳性[例(%)]产前ALT(IU/L)孕龄(周)婴儿出生体重(kg) 1 minApgar评分(分) 3:6 27.4±5.2 9(100) 9(100) 17.2±8.6 39.5±1.3 3.29±0.41 9.3±1.1 142:169 27.8±4.2 165(53.1) 195(62.7) 19.8±14.4 39.3±1.1 3.39±0.42 9.4±0.7 0.115 0.513＜0.001 0.002 0.663 0.383 0.305 0.450

2.4 婴儿对乙肝免疫接种无反应相关因素分析311例母婴传播阻断未失败婴儿中，有8例抗HBs浓度＜10 IU/L，呈免疫接种无反应。母亲HBeAg阳性、HBV DNA阳性、产前谷丙转氨酶、婴儿出生体重、孕龄、1 min Apgar评分与婴儿对乙肝免疫接种无应答不相关(P＞0.05)，结果见表2。

表2 乙肝免疫接种无反应相关因素分析()

表2 乙肝免疫接种无反应相关因素分析()

性别(女:男)孕妇年龄(岁)母亲HBeAg阳性[例(%)]母亲HBVDNA阳性[例(%)]产前ALT(IU/L)孕龄(周)婴儿出生体重(kg) 1 minApgar评分(分) 3:5 28.9±6.2 5(62.5) 5(62.5) 24.2±9.5 38.9±1.5 3.29±0.45 9.6±0.5 141:162 27.8±4.2 162(53.4) 192(63.3) 19.8±14.4 39.3±1.1 3.39±0.42 9.5±0.7 0.623 0.536 0.734 0.876 0.604 0.275 0.306 0.428

2.5 HBeAg/HBV DNA对婴儿免疫反应强度的影响311例母婴传播阻断未失败婴儿进一步根据母亲HBeAg、HBV DNA进行分组，结果见图1。婴儿免疫无反应、低反应、中度反应、高度反应百分率在母亲HBeAg阳性组和HBeAg阴性组差异无统计学意义(P＞0.05)，在母亲HBV DNA阳性组和HBV DNA阴性组差异也无统计学意义(P＞0.05)。

2.6 免疫接种安全性完成了全程观察的320例研究对象中，3例报告有副作用，分别为荨麻疹、发热、注射部位局部反应。

图1 母亲HBeAg/HBVDNA对婴儿乙肝免疫应答强度的影响

3 讨论

联合使用乙肝疫苗和HBIG能显著降低乙型肝炎病毒的垂直传播[2]，Beasley等[3]报道172例HBeAg阳性乙肝孕妇所生的婴儿经联合乙肝疫苗和HBIG免疫接种后，在出生2年时检测婴儿的HBsAg阳性率为6%，与单独使用乙肝疫苗或HBIG相比显著降低。本调查结果也证实，联合使用重组乙肝疫苗和HBIG的乙肝免疫接种程序对乙肝母婴传播的阻断效果明显，94.7%的婴儿体内产生保护性抗体(抗HBs≥10 IU/L)。美国疾病控制预防中心(CDC)和免疫实践咨询委员会(ACIP)联合推荐对母亲为乙肝患者的婴儿联合使用乙肝疫苗和HBIG[4]。中华医学会肝病学分会和感染病学分会也推荐类似的免疫接种程序[5]。

尽管联合接种了乙肝疫苗和HBIG，本次调查中仍然有2.8%的婴儿感染乙肝病毒，其母亲全部为HBeAg和HBV DNA阳性，与有关报道相吻合[6-7]，说明HBsAg阳性孕妇所生的婴儿乙肝免疫接种失败主要与母亲血液中HBeAg和HBV DNA阳性有关。Song等[8]对联合使用了乙肝疫苗和单剂量HBIG接种程序的效果进行了调查，144例HBsAg阳性孕妇(81例HBeAg阳性和64例HBV DNA阳性)所生的婴儿乙肝免疫接种失败率达11.8%，因观察对象的临床特征与本次研究相似，因此提示联合使用乙肝疫苗和双剂量HBIG的预防效果可能优于联合使用单剂量HBIG和乙肝疫苗。

绝大多数HBsAg阳性孕妇所生婴儿能产生保护性的抗体，但仍有部份婴儿呈免疫应答无反应或低反应，本次调查中，有2.5%的婴儿(8/320)呈无反应，3.43%的婴儿(11/320)呈低反应，未发现母亲HBeAg阳性、HBV DNA阳性、产前谷丙转氨酶、婴儿出生体重、孕龄、1 min Apgar评分与婴儿对乙肝免疫接种无应答相关。对乙肝疫苗无应答的免疫机制尚不完全清楚，可能与患者的年龄、性别、体重、吸烟和疫苗的质量有一定的关系，Yen等[9]研究表明，性别、年龄超过40岁、抗HBc阳性与对乙肝疫苗的无应答有关，延迟免疫接种、早产、低体重儿也可能与免疫接种失败有关[10]。也有研究表明对乙肝疫苗无应答与患者的HLA基因有关[11]。

本次调查对母亲HBeAg、HBV DNA对婴儿免疫反应强度的影响进行分析，乙肝母婴传播阻断未失败的人群中，母亲HBV DNA与HBeAg并未对婴儿的免疫应答强度产生影响，各组无反应、低反应、中度反应和高反应比例的差异无统计学意义。提示对乙肝疫苗接种未失败婴儿而言，母亲血清中HBeAg状态与HBV DNA水平不影响其产生保护性抗体的免疫反应强度。

综上所述，联合使用三剂量的乙肝疫苗和双剂量的HBIG对HBsAg阳性孕妇所生婴儿在出生后7个月内具有良好的保护作用，母亲血清中HBV DNA阳性与HBeAg阳性可导致婴儿的免疫预防失败，但与婴儿对乙肝疫苗免疫应答无反应不相关。此接种程序对婴儿的长期保护作用值得进一步观察和研究。

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Protective effect of Hepatitis B vaccine combined with two-dose Hepatitis B immunoglobulin on infants born from HBsAg-positive mothers.

WU Xian,GAO Xi-lei,SUN Wen,WU Feng-hui,QIAN Lei*.People's Hospital ofBinghai County，Yancheng 224500,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo investigate the protective effect of Hepatitis B vaccine combined with two-dose Hepatitis B immunoglobulin on infants born from HBsAg-positive mothers.MethodsThree hundred and twenty infants from HBsAg-positive mothers were included.All the infants were given three doses of 10 mg HB vaccine(at 0, 1 and 6 months of age)and two-dose of 200 IU HBIG(at birth and in 2 weeks of age).Serum HBsAg and antibody to HBsAg(anti-HBs)in all the infants were determined at 7 months of age.ResultsAmong the 320 infants,2.8%infants were immunoprophylaxis failure(positive for HBsAg),2.5%infants did not response-(anti-HBs＜10 IU/L),and 94.7%infants responsed.The immunoprophylaxis failure rate was at 0%and 5.17%for the infants of HBeAg-negative and HBeAg-positive mothers(P＜0.05).Infants from mothers with detectable HBVDNA had higher incidence of immunoprophylaxis failure than those of mothers without detectable HBV DNA(4.41%vs 0%,P＜0.05).Maternal HBeAg-positive and HBV DNA detectable were not associated with the non-response to HB vaccination(P＞0.05). ConclusionThrough vaccination by three doses of HB vaccine and two-dose of HBIG,the majority of infants achieved a protective level of anti-HBs at 7 months of age.Maternal HBeAg and HBV DNAcontribute to the immunoprophylaxis failure,but not contribute to the no response to HBV vaccination.

Hepatitis B Vaccine,Hepatitis B immunoglobulin

R373.2

A

1003—6350（2012）21—011—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.21.005

2012-04-13)

吴限(1966—)，男，江苏省滨海县人，副主任医师，学士，主要研究方向：公共卫生管理。

*通讯作者：钱雷，硕士，副主任技师。E-mail:369721666@qq.com