血清丙氨酸转氨酶轻度升高的慢性乙型肝炎临床流行病学横断面调查分析*

刘顺庆 朱晓骏 孙学华 李 曼 周振华 周碧霞 余 卓 马 翼 高月求△ 张旭峰

1.上海中医药大学附属曙光医院肝病科 (上海，201203) 上海市中医临床重点实验室 2.上海中医药大学附属曙光医院检验科

由于实施有效的疫苗接种计划及安全注射和健康保健等预防措施，我国乙肝病毒 (HBV)携带率有所下降［1］，但CHB依然是危害我国人民健康的重大传染病。既往按照肝功能和其他指标可分为轻度、中度、重度，其中血清ALT小于2倍正常值上限 (ULN)属轻度。而ALT在1倍至2倍ULN范围的患者尽管其HBV DNA为阳性，如果没有肝穿刺病理学的证据证明肝脏炎症程度≥G2或纤维化程度≥S2，各种指南都不建议抗病毒治疗，但必须进行密切随访或建议患者行肝穿刺以明确病理情况。本研究旨在进行全国多中心横断面流行病学调查以明确ALT轻度升高CHB患者临床流行病学特征，为治疗此类患者提供一定临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来自2009年1月-2010年10月期间上海中医药大学附属曙光医院、中国中医科学院西苑医院、湖北省中医院、河南中医学院第一附属医院、安徽中医学院第一附属医院、上海中医药大学附属龙华医院、浙江省中医院、山东中医药大学附属医院、山西省中医院、广东省中医院、上海市公共卫生中心、四川省中医院等全国东、南、西、北、中地域的12家三级甲等医院的肝病专科门诊。

1.2 诊断标准 纳入标准 ①符合2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准。②1×ULN≤ALT≤2×ULN;③HBV DNA阳性;④年龄18～65周岁;⑤1年内未进行抗病毒治疗。排除标准①合并其他嗜肝病毒感染的患者;②合并有HIV(人类免疫缺陷病毒)感染的患者;③伴有心、肾、肺、内分泌、血液、代谢及胃肠道严重原发病者，或精神病患者;④孕妇或哺乳期妇女。

1.3 研究方法 ①调查前统一培训临床流行病学调查信息采集员，使其充分了解调查项目的含义及调查，统一标准，统一方法，统一调查技巧。②做好宣传工作，提高患者的依从性。③所有流行病学调查表最后进行统一筛选，剔除不合格病例。④将合格流行病学调查资料由专职录入员严格按照录入要求进行双录入导入指定数据库。⑤用社会科学统计软件包 (SPSS)17.0进行统计分析。

2 结果

本次流行病学调查共收集1 129例患者合格资料，其中男808人 (71.6%)，女321人 (28.4%)。年龄最小18岁，最大64岁。一般生物学资料及实验室检查结果统计分析如下。

2.1 一般生物学特征及不同年龄段患者血清HBV DNA检出情况 见表1、表2。研究结果显示，血清HBV DNA随患者年龄的增加有逐渐下降的趋势。

2.2 患者既往史及相关治疗史情况 见表3。

2.3 患者生化学及病毒学结果 见表4。在1 129例患者中，有901(79.8%) 例患者HBV DNA≥105copies/ml。990例检测了HBV血清标志物，其中HBeAg阳性患者644例(65.1%)，HBV DNA 为 (7.18 ± 1.28)log10copies/ml;HBeAg阴性患者 346例 (34.9%)，HBV DNA 为 (5.66±1.55)log10copies/ml。有33例 (3.33%) 患者HBsAb与HB-sAg同时阳性，HBV DNA 为 (6.82 ±1.53)log10copies/ml。

表1 1 129例患者的一般生物学特征

表2 不同年龄段患者血清HBV DNA检出情况比较

表3 1 129例患者既往史及相关治疗史比较

表4 1 129例患者主要检测指标结果比较

2.4 患者彩色多普勒超声检查结果 有1 103例患者在本次调查前半年内曾行上腹部彩色多普勒超声检查，其中777例(70.4%)患者显示肝实质回声粗糙，406例 (36.8%)患者肝脏显示肝内血管纹理走行欠清晰，门静脉内径大小 (10.8±1.1)mm，脾静脉 (6.5 ±1.1)mm，脾长 (100.6 ±16.2)mm，脾厚 (35.4 ±6.6)mm。

2.5 患者肝脏病理组织学结果 在调查的1 129例患者中，有164例患者在1年内曾行肝穿刺组织学检查 (见表5)。其中肝组织炎症程度 (G)在中度 (G2)者所占比例最大为70.1%，而肝脏纤维化程度 (S)轻中度 (S1、S2)者为最多。其中G2 S2有62例，G2 S1有43例。而尽管影像学未提示有肝硬化，但是仍然有两例患者肝组织学结果显示纤维化程度已经达到S4，这两例患者分别为G2 S4和G3 S4。

表5 164例患者肝脏病理炎症分级及纤维化分期结果比较

3 讨论

HBV感染是一个严重危害人类健康的全球性的公共卫生问题。全球约有3.5亿人为HBV感染者，其中15% ～25%发展为重型肝炎、肝硬化和肝细胞癌，全球每年约有100万人死于HBV感染相关的肝病［2，3］。而ALT轻度升高的CHB患者为部分免疫耐受，即使HBV DNA为阳性，由于其病毒学应答欠佳，若肝脏病理无明显的炎症及纤维化改变，既往各种指南都不建议进行抗病毒治疗。本研究通过对ALT轻度升高的CHB患者进行流行病学调查，初步掌握其一定的临床流行病学特征。

结果显示此类患者男女患病比例为2.5∶1，男性仍为HBV的易感人群。在18～65岁的人群中，此类患者主要集中在21～40岁，占患病人数的69%。CHB患者随着身体机能的发育成熟及免疫系统的完善，病毒在体内大量复制，机体免疫耐受被部分打破，特异性免疫细胞在清除HBV的同时造成少量肝细胞的破坏导致血清ALT的轻度升高。在生活习惯、既往病史及治疗史方面，有少数患者有不同品种及不同量的饮酒史。由于我国对献血人员HBsAg的严格筛选，经输血及血制品感染HBV的发生率已经明显下降。家族史中，母亲为HBV感染者的患者占绝大多数，父亲、兄弟姐妹等同时为HBV感染者的家庭也占有相当比重，这与既往研究报道［4，5］相同，显示HBV感染有明显的家族聚集性倾向。而仍然有很多患者并无明确的HBV感染途径。既往使用西药保肝降酶药、免疫调节剂及抗病毒药物治疗的168例患者中，有60例(35.7%)患者曾接受过拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及干扰素等抗病毒药物治疗，因为经济因素或个人依从性等因素而停止了抗病毒治疗。中医药已被公认具有较好的免疫调控、改善症状及整体调理等功效，尽管其抗病毒作用有限，但部分患者仍然会选择中医药进行治疗，以改善如乏力、纳差、肝区不适等慢性病毒性肝炎常见的非特异性的症状。本研究中大部分患者血清HBV DNA均高于105copies/ml。随着年龄的逐渐增加，血清HBV DNA呈现逐渐下降的趋势，可能与患者免疫状态有一定的相关性。HBeAg阳性患者明显多于HBeAg阴性患者，但世界范围内HBeAg阴性患者的流行率有所升高［6］。HBeAg阳性和阴性患者血清HBV DNA平均水平都比较高。尽管血清HBV DNA复制活跃，但本研究中仍有少数患者血清HBsAb与HBsAg同时阳性。此类患者中，HBeAg阴性患者病程明显长于HBeAg阳性患者 ［(9.8±7.3)VS.(7.7±6.5) 年，P＜0.001］。此类患者中，除血清 ALT水平轻度升高外，肝功能其他指标并无明显异常，这可能也是导致此类患者不治疗的原因之一。随着科技水平的进步，彩色多普勒超声检查以其低廉的价格及无辐射的优点，作为无创诊疗手段仍然作为肝病患者首选来监测肝脾大小和质地变化以及肝硬化、肝癌的发生。而其对于肝硬化和肝癌的早期检出具有较高的敏感性和特异性［7］。本研究彩色多普勒超声调查结果显示，有超过三分之二的患者由于肝脏炎症损害，超声显示肝脏实质回声增粗;而超过三分之一的患者由于肝脏内纤维组织增生、肝小叶结构的改变，超声显示肝内血管欠清晰。有少数的患者甚至出现门静脉内径及脾静脉的增宽以及脾脏增大。

尽管各种指南将抗病毒的适应症定为血清ALT大于2倍ULN且病毒复制活跃的患者，但本研究肝脏病理调查结果显示ALT 1～2×ULN的CHB患者，绝大部分患者肝组织同样存在着中度到重度炎症坏死及不同程度的纤维组织增生，是实际需要抗病毒治疗的患者，应该引起足够重视，尽早进行抗病毒治疗，以延缓病情进展，预防肝硬化和肝癌等的发生。

［1］中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版) ［J］.中华肝脏病杂志，2011，19(1)：13-24.

［2］CHING LUNG LAI，VLAD RATZIU， MAN-FUNG YUEN，et al.Virus hepatitis B ［J］.Lancet，2003，362：2089-2094.

［3］LAVANCHY D.Hepatitis B Virus epidemiology，disease burden，treatment，and current and emerging prevention and control measures［J］.J Viral Hepa，2004，11：97-107.

［4］ROSA ZAMPINO，SALVATORE LOBELLO，MARIA CHIARAMONTE，et al.Intra-familial transmission of hepatitis B virus in Italy：phylogenetic sequence analysis and amino-acid variation of the core gene［J］.Journal of Hepatology，2002，36：248-253.

［5］张建军，牟振云，刘勖，等.肝癌家庭成员HBV、HCV感染的调查分析 ［J］.中国公共卫生，2011，17(12)：1089-1090.

［6］苏成豪，许龙善.乙型肝炎流行病学研究进展 ［J］.旅行医学科学，2008，14(1)：5-8.

［7］SINGAL A，VOLK ML，WALJEE A，et al.Meta-analysis：surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular cacinoma in patients with cirrhosis ［J］.Aliment Pharmacol Ther，2009，30：37-47.