小儿慢性乙型肝炎的流行病学特点及治疗进展

张 波 苏婷婷

无锡市第五人民医院肝科三病区 (江苏无锡，214007)

1 流行病学

乙肝病毒 (HBV)感染是危害严重的全球性的公共卫生问题之一，目前全世界约有20亿人 (占总人口的1/3)受到HBV感染［1］，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)［2］。我国是HBV感染的高发区，感染者约1.3亿，每年因乙型肝炎死亡的人数达30万。我国在每年新发病例中，40%～50%来源于HBV母婴传播感染者。

1992年，我国1～59岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，HBsAg阳性率为9.8%，约1.2亿人携带HBsAg。2006年全国乙型肝炎血清流行病调查显示，中国1～59岁人群HBsAg携带率为7.2%(已接近2010年降低到＜7%全国控制目标)，1～4岁HBsAg携带率仅为1%，与1992年相比下降了90%［3］，主要是由于从1992年，中国卫生部将乙肝病苗纳入儿童计划免疫管理，但接种疫苗需自费，因此在城市和高收入地区乙肝疫苗接种率相对较高，而农村和经济落后地区则接种率较低。2002年实施将乙肝疫苗纳入国家扩大免疫规划 (EPI)，按照0、1、6接种乙肝疫苗，疫苗费用由政府承担，但疫苗管理费用由家长负担。2005年5月，实现所有新生儿免费接种乙肝疫苗。

2 治疗原则

2.1 产前和产后干预 我国在每年新发病例中，40%～50%来源于HBV母婴直接传播感染者，因此产前和产后干预变得尤为重要。目前有研究表明，产前对于高病毒载量孕妇应用拉米夫定或者替比夫定可以有效减少宫内传播，产后对HB-sAg阳性孕妇所生的新生儿采用规范的主、被动联合免疫可以使新生儿的被传染机会明显下降。

HBV母婴传播包括宫内传播 (产前传播)、产时传播和产后传播。①宫内传播是指HBV通过胎盘屏障，引起胎儿宫内感染。宫内感染的发生率可达9.1%～36.7%，是HBV母婴传播的重要途径;②HBV的产时传播主要是指分娩时胎儿通过产道过程中，吞咽含有HBV的母血、羊水和产道分泌物等或因胎头吸引及产钳助产操作时损伤新生儿皮肤黏膜，少量母血渗入胎儿血循环中而造成的感染;③HBV的产后传播是指通过母乳喂养以及接触母亲唾液等而感染HBV。

韩国荣等［4］将替比夫定用于妊娠晚期高病毒载量母亲，可以减少宫内感染的机会，接受替比夫定治疗的患者在妊娠以及产时未发现有不良反应或并发症。苏关关等［5］对服用拉米夫定过程中怀孕且不愿终止妊娠而继续服药的38例孕妇随访中发现，HBV母婴传播阻断率为100%，也未发现婴幼儿发育异常情况，说明孕妇妊娠晚期服用拉米夫定l00mg/d可能是安全的。2005年王明堂等［6］将64例HBsAg、HBeAg双阳性，且HBV DNA阳性妇女分为两组，每组32例，治疗组患者给予拉米夫定口服l00mg/d，疗程至分娩后停服，对照组不用任何药物。结果治疗组新生儿HBV感染率为0(0/32)，对照组为25%(8/32)，两组新生儿HBV感染率比较，差异有显著性意义 (P＜0.05)，说明应用拉米夫定可以有效阻断母婴传播。

对HBsAg阳性孕妇所生的新生儿，目前推荐主、被动联合免疫，即出生12小时内注射乙型肝炎免疫球蛋白100U，同时注射乙肝疫苗，效果优于单用乙肝疫苗对HBV母婴传播的阻断［7］。

2.2 儿童慢性乙型肝炎 (CHB)抗病毒治疗目标 儿童CHB抗病毒治疗总体目标与成人相似，即最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长存活时间［8］。

2.3 治疗时机 既往一直沿用肝功能即丙氨酸氨基转移酶(ALT)的检测作为评估有无肝脏活动性病变、是否需要抗病毒治疗以及预后判断的指标，但存在一定缺陷。研究表明，血清ALT正常也可有慢性活动性病变甚至严重慢性肝病。张鸿飞等对1230例经肝脏组织病理诊断儿童CHB的研究显示，儿童CHB绝大多数缺乏典型临床症状;292例ALT正常的HBV携带者中，有261例 (89.4%)修正诊断为慢性活动性乙型肝炎，21.3%的CHB患儿被误诊为“健康携带者”而延误抗病毒治疗［9］。因此，在治疗时机把握上还有待进一步探讨。

2.4 药物治疗 小儿CHB的治疗包括抗病毒治疗、抗炎、抗氧化和保肝、免疫调节治疗以及一般辅助治疗等，但是抗病毒治疗在其中起非常重要的作用。

经美国食品药物管理局 (FDA)批准的成人CHB抗病毒药物有两种干扰素 (IFN)(普通IFN-α和长效干扰素PEG-IFN)和5种核苷 (酸)类似物 (拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦)。而其中普通IFN-α、拉米夫定和阿德福韦酯批准可用于2岁以上儿童［10］。儿童抗病毒治疗的指征和适应证参考成人标准，但由于不同的年龄段、病变情况、个体免疫以及依从性的差别等，抗病毒药物的选择和个体化针对治疗显得比成人更为重要［11］。

2.4.1 干扰素 儿童与成人相比，IFN-α治疗不良反应相对轻且较少见。其近期不良反应主要表现为流感样症状、发热、轻度食欲减退，经或不经对症处理可缓解，不影响治疗;个别患儿有一过性耳鸣、皮疹、一过性 (2～3周)白细胞减少，多可自行缓解;随访观察，未见其影响生长发育，但对婴幼儿及有高热惊厥者的治疗初期应严密观察体温，及时合理处置;出现中性粒细胞和血小板持续下降时，酌情减量或停药严密观察，及时对症治疗;极少数患儿在疗程中出现黄疸或精神症状，应立即停药并进行相应处理。普通干扰素用于儿童患者的推荐剂量为每次3～5 MIU/m2体表面积，最大可达每次10 MIU/m2体表面积，隔日1次;PEG-IFNα-2a为104μg/m2，1次/周;PEG-IFNα-2b 为 1.5μg/kg，每周 1次。α-IFN最初的疗程为半年，目前公认的是α-IFN疗程至少1年才能获得较好的疗效，延长疗程可提高HBeAg和HBsAg清除率。α-IFN抗病毒治疗应答的主要预测因素是治疗前ALT水平高，HBV DNA水平低，获得感染的时间晚，有肝脏活动性病变等。

PEG-IFNα已用于成人CHB的治疗，FDA已批准用于儿童丙型肝炎治疗，一些探索性研究PEG-IFN在儿童患者的治疗中，疗效、依从性优于普通α-IFN且不良反应少。2010年张鸿飞在APASL报告了PEG-IFNα-2a延长疗程 (96周)治疗45例儿童HBeAg阳性CHB，结果显示疗程至48周HBeAg转换率为23.8%，96周高达91.9%，48周后无一例HBsAg消除，96周则达18.9%。

2.4.2 核苷类似物 拉米夫定用于儿童的治疗剂量为每天3mg/kg(最大量100mg/d)，认为是安全、有效的。由于目前拉米夫定口服溶液未在我国上市，12岁以下儿童CHB的治疗国内仍用成人片剂，经过计算折成片剂的比例分服。

阿德福韦酯2002年9月由美国FDA批准在美国上市，2010年在美国批准用于治疗儿童CHB的治疗，2～7岁组阿德福韦酯每日口服0.3mg/kg(最大剂量10mg/d)，7～12岁组阿德福韦酯每日口服0.25mg/kg(最大量10 mg/d)［12］，12～18岁，阿德福韦酯每日口服10mg;阿德福韦酯在儿童及青少年中使用安全性耐受性好［13］，所有副反应都是轻微的，没有发现明显的肾脏毒性，用药48周未发现病毒变异。

恩替卡韦、替比夫定均经美国FDA批准用于大于15岁儿童的治疗，更小年龄儿童的治疗效果和安全性尚待临床试验进一步证实［14］。俞海英等［15］在2007年12月经患儿家长签署知情同意书后，把恩替卡韦用于治疗对干扰素无效、对拉米夫定和阿德福韦酯耐药的儿童 CHB，剂量为每日0.01～0.02mg/kg，最大剂量为0.5mg/d;在2008年12月经患儿家长签署知情同意书后，把替比夫定用于治疗对干扰素无效、对拉米夫定和阿德福韦酯耐药的儿童CHB，每日剂量10mg/kg，最大剂量600mg/d，均未发现明显的不良反应，与正常儿童比较，身高和体重上无差别。但是，由于儿童CHB患者抗病毒耐药风险大，且耐药导致的后果可能大于抗病毒治疗带来的益处，对具有严重肝病的患者开始临床试验前需谨慎选药［16］。

2.4.3 对特殊儿童CHB的治疗 国内研究拉米夫定治疗HBV相关性肾炎患儿也取得了较好效果。

3 存在问题

目前对于儿童CHB抗病毒治疗虽然有一些共识，但仍存在一些问题。如:生命早期感染易形成病毒的整合 (HBV DNA的整合)，cccDNA不易清除［17］;有作者认为CHB在儿童期不必治疗，可等至成人期再治疗，会造成治疗时机延误;儿童CHB只要ALT正常就不需要治疗，忽略隐匿型肝脏活动性病变;母婴垂直传播的儿童CHB治疗无效，片面强调治疗的难度，没有重视早期治疗效果和意义;还有就是忽略了抗病毒治疗相关因素，忽视个体化和依从性，治疗时机选择不当、剂量及疗程不合理等问题。因此，开展儿童CHB抗病毒治疗相关研究是目前的重要课题，尤其在治疗时机、抗病毒方案、序贯治疗、联合治疗的时机、联合应用药物的选择等方面还需要进行大量深入的研究工作。

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