胰岛功能测定与β细胞总量分析

姜文静，马 微，石永威，孙晓彤

（1.河北北方学院医学检验学院，河北 张家口075000；2.张家口教育学院护理学院，河北 张家口075000；3.河北北方学院大学生科协，河北 张家口075000）

反映胰岛内分泌功能可塑性的一个重要方面是胰岛β细胞总量（βcell mass，BCM）的改变，不同于以往的观点，现在认为即使在生理条件下，BCM也处于动态平衡，通过β细胞的再生、β细胞的死亡（主要是凋亡）来控制其平衡。在啮齿类，BCM增加伴随着胰岛素需求增加的生理和病理状况，如怀孕末期、肥胖及胰岛素受体抵抗的病理状况。BCM减少常发生于1型和2型糖尿病[1]，胰腺切除及链脲菌素和四氧嘧啶诱导的实验性糖尿病，其改变程度与环境条件密切相关。

因此，在糖尿病诊断时，分析BCM是否出现减少以及减少的程度，有助于准确评价胰岛功能，监测疾病的发展。在各种治疗干预中，通过分析相关药物是否促进β细胞的再生，增加BCM，更准确评价药物治疗效果，甚至可以监测胰岛移植后，胰岛的存活数量。因而，糖尿病实验研究、糖尿病诊断及治疗迫切需要进行BCM分析。

目前，BCM的经典分析是组织切片的形态学分析[2]，它需要取出胰腺或杀死实验动物，临床也局限于尸体解剖，这显然不适于进一步的观察，不能为后续研究提供更多信息。在尚未有效方法分析BCM的情况下，一些研究者考虑了胰岛功能测定用于非侵入性BCM定量分析的可能性。来自实验动物和临床的研究显示胰岛功能测定成为BCM定量分析的有效方法。

1 BCM与胰岛功能

许多研究者应用不同的实验动物和研究方法探讨了BCM和糖代谢内平衡的关系，在Gottingen微型猪，当BCM降至大约5mg·kg－1BM（正常为20mg·kg－1BM）时，空腹及餐后血糖受影响[3]；猪40%胰腺切除导致糖耐量轻微损伤，80%切除引起显著高血糖；狒狒BCM 50%～60%的选择性降低导致糖代谢异常，出现严重的高血糖[4]。人及啮齿类，BCM 70%～90%的降低形成明显的1型糖尿病[5]，在接受胰岛移植的1型糖尿病患者，移植的β细胞越多，患者血糖控制越好[6]。

这些研究结果提示：通过β细胞功能分析可以估计BCM，已有的一些研究使BCM和胰岛功能分析的相关性研究成为可能，如通过外科手术，药物（如链脲菌素，streptozotocin，STZ），移植及遗传性实验动物导致实验动物BCM不同程度的改变。胰岛功能的分析已有多种成熟方法，主要分为葡萄糖刺激的实验如空腹糖耐量试验（OGTT）、静脉糖耐量试验（IVGTT）及血糖夹试验；和非糖刺激实验如静脉精氨酸刺激试验（IVAST）、葡萄糖加强的精氨酸诱导胰岛素分泌试验（GPAIS）及GLP－刺激试验等。静脉葡萄糖和精氨酸引起的第一相胰岛素分泌被称为急性胰岛素反应（acute insulin response，AIR）。每种方法有其自己的特点，如OGTT，容易操作，侧重内源性激素对胰岛素分泌的影响，但是，并不能反映第一相胰岛素分泌。IVGTT直接分析对高血糖最敏感的第一相胰岛素分泌，但当空腹血糖大于6.35mmol·L－1时，这一反应不再出现。IVAST最显著的特点是能够分析空腹血糖大于6.35mmol·L－1时的第一相胰岛素分泌。GPAIS则致力于精氨酸引起的的最大急性胰岛素反应（AIRargMax），除静脉注射精氨酸外，也需要静脉注射葡萄糖（使血糖浓度＞25mmol·L－1）[7]。

2 实验动物研究

Bonner－Weir及其同事首先探讨了这方面的问题，在90%胰腺切除的高血糖大鼠及假手术大鼠中，他们发现，OGTT的参数与BCM没有很好的相关性，而静脉葡萄糖引起的AIR（AIRgluc）和静脉精氨酸引起的AIR（AIRarg）与BCM有好的相关性，且AIRgluc比AIRarg与BCM有更好的相关性[8]。Ward分析了狗64%胰腺切除前后，AIRgluc，AIRarg和AIRargMax与BCM的相关性，研究发现，在反映BCM减少方面，AIRargMax比AIRgluc和AIRarg更敏感，64%胰腺切除引起了75%AIRargMax的降低[9]。McCulloch给年轻雄性狒狒以不同剂量STZ以诱导其不同程度β细胞减少，3d后分析BCM和胰腺组织胰岛素水平，发现AIRgluc、AIRargMax与胰腺组织胰岛素和BCM显著相关[4]。在STZ和不同剂量尼克酰胺联合处理Gottingen微型猪，Larsen也发现AIRgluc，AIRarg及AIRargMax与BCM相关，且 AIRargMax相关系数最大（r＝0.819）[10]。

Tobin等检测了静脉精氨酸和葡萄糖引起的胰岛素反应是否与移植胰岛的BCM有显著的相关性，他们移植了500～3000个Wistar－Forth大鼠胰岛给STZ诱导的糖尿病大鼠，3周后进行代谢检测，结果显示，移植胰岛的数量越多，血糖控制越好，并且，AIRgluc比AIRarg更好地与移植胰岛数量相关[11]。

Larsen探讨了肥胖及胰岛素抵抗状态下，胰岛功能分析与BCM的相关性，它们以STZ和不同剂量尼克酰胺联合处理肥胖及瘦型微型猪，使其出现不同程度的BCM降低，BCM和胰岛功能的分析后得到的结论是，葡萄糖与精氨酸联合刺激引起的最大胰岛素释放与BCM有最高的相关性[12]。

以上一系列研究虽然是在不同的实验动物体内进行，但所有胰岛功能分析结果显然都与BCM的改变相关，并且，二者的相关系数是有意义的，r值均在0.80左右，这是最好的结果，与其它相关性研究的结果是一致的。

3 临床研究

临床患者胰腺切除手术为检测人体BCM降低提供了机会，Seaquist及同事分析了切除50%胰腺但血糖正常的健康个体的AIRgluc，AIRarg和AIRargMax，他们观察到AIRgluc受50%胰腺切除的影响，但影响最大的是AIRargMax[13]。在另一个研究中，Teuscher分析了β细胞功能分析是否可以反映移植胰岛总量。他们追踪了由于慢性胰腺炎切除胰腺并肝内移植自身胰岛的非糖尿病人3～13年，最终的结果表明，AIRgluc和AIRargMax与移植胰岛总量高度相关[14]。Ryan在接受肝内胰岛移植并服用对β细胞有毒性的免疫抑制药物的1型糖尿病患者进行的分析指出，AIRarg与移植胰岛总量高度相关，AIRgluc受血糖水平影响，当空腹血糖＞5.55mmol·L－1时，AIRgluc异常，当＞6.35mmol·L－1时，AIRgluc消失[15]。Rickels成功地应用AIRarg和AIRargMax分析了1型糖尿病患者胰岛移植后药物对胰岛分泌功能和 BCM 的影响[16]。

在人体，上述研究所获得的相关系数r值在0.80左右，主要是在活体内存在着太多的不确定因素，如基础BCM的个体差异，体内胰岛素抵抗水平，饮食因素，已知的或未知的疾病及可以影响β细胞功能的药物应用等。另外，由于胰岛β细胞分为功能性和解剖性两种[17]，胰岛功能分析得到的BCM结果并不是所有BCM，也正是由于这些原因，现有的体外分析难以取得更为精确的分析结果[18]。

4 结 论

胰岛功能与BCM存在显著相关性，胰岛功能分析为估计体内BCM提供了有效方法。通过测定AIRarg和AIRargMax，可以独立而准确地了解人体内BCM，为建立人体内BCM估计的数学模型奠定基础，最终成为糖尿病人BCM动态分析、疾病研究和治疗的有效检测手段。

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