CD4＋CD25＋调节性T细胞在血液肿瘤性疾病中的研究进展

吴 琼（综述），刘万红（审校）

（1.武汉大学基础医学院免疫学系，武汉 430071；2.南昌大学第二附属医院分子医学实验室，南昌 330006）

CD4＋CD25＋调节性T细胞（CD4＋CD25＋regulatory T cell，Treg）是一种表达白介素－2（IL－2）受体α链（CD25）的CD4＋T细胞，由多种独特的T细胞亚型组成，具有主动调控或抑制其他免疫活性细胞的功能。在肿瘤性疾病中CD4＋CD25＋Treg细胞通过对宿主免疫系统产生抑制作用，能够通过抑制荷瘤宿主内一定数量的效应性细胞功能，使肿瘤细胞逃避免疫识别和杀伤，从而促进肿瘤生长［1－2］。肿瘤免疫研究证实，多种实体肿瘤患者外周血或肿瘤局部CD4＋CD25＋Treg细胞增多，提示实体肿瘤的发生、发展与调节性T细胞（Treg细胞）的免疫抑制作用有着密切的联系［3］。大量的研究证实，在胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等多种实体瘤患者的外周血和肿瘤局部，CD4＋CD25＋Treg细胞的数量都比正常人明显增高［4－6］。随着对T细胞亚群进一步的深入研究，Treg与血液肿瘤性疾病的关系已经成为研究热点。本文基于近年来的研究，对CD4＋CD25＋Treg细胞与血液肿瘤的研究进展作一综述。

1 CD4＋CD25＋Treg细胞的分类及来源

根据细胞表型和分泌因子不同，调节性T细胞被分为4种［7］，CD4＋CD25＋、Trl、Th3、和CD8＋CD28－细胞。

CD4＋CD25＋Treg细胞有2种来源，一种由胸腺T淋巴细胞发育而来，称为天然性Treg细胞，它是一种功能独特的T细胞亚群，直接从胸腺发育而来，并且胸腺Hassall小体对其发育影响巨大。在正常人和小鼠的外周血CD4＋T细胞中，这种来源的细胞约占5%～10%［8］。另一种由外周CD25－T细胞经抗原刺激诱导而来，称为后天性Treg细胞［9］。可以在特异性抗原刺激及白介素－10（IL－10）、转化生长因子－β（TGF－β）等细胞因子条件下在外周血中诱导产生［10－11］。

2 CD4＋CD25＋Treg细胞的功能及作用机制

CD4＋CD25＋Treg细胞具有2种功能特性：免疫无能性和免疫抑制性。免疫无能性主要表现在对IL－2特异性抗原及抗原提呈细胞（APC）的刺激呈低反应状态，但是在高浓度IL－2存在下，通过T细胞受体（T cell receptor，TCR）刺激可使CD4＋CD25＋Treg细胞活化并增殖。免疫抑制性是指其具有抑制CD4＋和CD8＋T细胞活化与增殖的能力，表现在TCR介导的信号刺激活化后能够抑制CD4＋和CD8＋T细胞的活化和增殖。CD4＋CD25＋Treg细胞具有自身免疫防御作用，在自然条件下处于无能的状态，在活化时能够抑制其他CD4＋T细胞和CD8＋T细胞的生物活性，其作用机制可通过细胞与细胞间直接接触，或经分泌抑制性细胞因子发挥免疫抑制效应［12－13］。

CD4＋CD25＋Treg细胞发挥免疫抑制的机制可能有：1）通过分泌IL－10、TGF－β等抑制性细胞因子和细胞接触以来的抑制途径，抑制免疫效应细胞的可能；2）通过与效应性T细胞竞争结合IL－2或直接作用，抑制其增殖并诱导其免疫无能；3）通过表达颗粒酶穿孔素直接杀伤免疫效应细胞；4）诱导APC向免疫耐受的方向发展；5）抑制免疫效应细胞向肿瘤局部微环境聚集［14－15］。

3 CD4＋CD25＋Treg细胞与血液肿瘤的关系

3.1 CD4＋CD25＋Treg细胞与急性白血病

M.Beyer等［16－17］对急性髓系白血病患者的CD4＋CD25＋Treg细胞进行研究，发现患者组CD4＋CD25＋Treg细胞占外周血CD4＋T细胞中的比例较正常对照组明显增高，而且与患者的病程、疾病的预后明显相关，提示肿瘤患者血清中可能存在某种能够促进CD4＋CD25＋Treg细胞生成的物质，使之具有天然的免疫反应，并具有促进机体免疫抑制的作用。国内陶贞霞等［18］研究亦发现，急性白血病患者外周血中的CD4＋CD25＋Treg细胞占CD4＋T细胞的比例明显高于正常对照组，化疗耐药组患者外周血的CD4＋CD25＋Treg细胞占CD4＋T细胞的比例高于化疗敏感组患者，提示CD4＋CD25＋Treg细胞可能是导致白血病细胞逃避免疫清除、诱导免疫耐受的机制之一，从而导致急性白血病细胞的恶性增殖。目前，国内也有不少学者研究CD4＋CD25＋Treg细胞在急性白血病免疫抑制中的作用，结果显示CD4＋CD25＋Treg细胞在急性白血病患者外周血的表达均较正常人明显增高［19－21］。其他研究也取得了相似的结果，进一步证实了白血病患者体内过度表达的CD4＋CD25＋Treg细胞有可能抑制了机体免疫系统对白血病细胞的有效攻击，使白血病细胞产生免疫逃逸，从而导致白血病的发生［22－23］。

3.2 CD4＋CD25＋Treg细胞与慢性淋巴细胞白血病

M.Beyer等［16］对3例慢性淋巴细胞白血病患者和42例正常人外周血进行分析，发现CTLA4＋、Foxp3、GITR、TGF－β1、CD62L＋、IL－10在慢性淋巴细胞白血病初治患者中的表达较正常人明显升高。慢性淋巴细胞白血病患者在接受氟达拉滨连续化疗后，外周血中的Treg相应下调，并且出现了抑制功能的减弱，甚至消失。在癌症免疫治疗之前，联合应用环磷酰胺和氟达拉滨可能是降低免疫抑制的进一步策略。

3.3 CD4＋CD25＋Treg细胞与多发性骨髓瘤

M.Beyer等［24］研究证实，在多发性骨髓瘤患者中CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg会增加，随着疾病的进展细胞数量及膜分子CCR7、CD45RA的表达相应增加、抑制活性也增强，从而导致多发性骨髓瘤患者免疫功能低下。通过分泌抑制性细胞因子抑制效应性T细胞及NK细胞的活化增殖而达到抑制机体抗肿瘤的免疫反应，提示CD4＋CD25＋Treg细胞的免疫抑制作用可能是多发性骨髓瘤免疫逃逸的重要机制之一。杨燕飞等［25］研究发现，疾病组CD4＋CD25＋Foxp3＋T细胞的表达明显高于正常对照组，疾病化疗组CD4＋CD25＋Foxp3＋T细胞的表达明显高于疾病初发组及正常对照组，但初发组与正常对照组的表达水平差异无统计学意义，提示Treg细胞可能在多发性骨髓瘤的病情活动中起着一定作用，化疗可能对其表达有影响。目前国内外已有许多研究［26－27］取得了类似的结果，证实CD4＋CD25＋Foxp3＋T细胞与多发性骨髓瘤有密切的联系。

4 总结与展望

急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病，其发生、发展与机体免疫水平降低密切相关，尤其是与细胞免疫异常有密切的联系。CD4＋CD25＋Treg细胞是近年来发现的一群表型和功能特异的T细胞亚群，肿瘤免疫研究证实，多数实体肿瘤患者外周血CD4＋CD25＋Treg细胞增多，提示Treg细胞的免疫抑制作用与实体肿瘤的发生、发展有一定的关系，而急性白血病为非实体肿瘤，Treg细胞与此类疾病的关系如何，目前国内外文献少见报道，在血液肿瘤方面的研究还有待完善，也尚需基础和临床的深入探讨，以期进一步提高血液肿瘤免疫治疗的疗效。

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