心境稳定剂在难治性抑郁症中的应用

崔 鹏

心境稳定剂在难治性抑郁症中的应用

崔 鹏

抑郁症是一种高患病率、高复发率、高致残率及高自杀率的常见精神障碍。药物和心理治疗对大多数抑郁症患者有效，但仍有20% ～30%对各种治疗无效或收效甚微，即通常所称的难治性抑郁症(TRD)［1］。目前，TRD 的治疗方案各有优劣，本文仅就抗抑郁药物联合心境稳定剂综述于后。

心境稳定剂，既往称为抗躁狂药，除抗躁狂作用外，对双向情感障碍尚有稳定病情和预防复发的作用，故又称为情感稳定剂。属于该类药物主要有碳酸锂和抗癫药物卡马西平、丙戊酸盐以及新近上市的拉莫三嗪、托吡酯。锂盐尚可用于治疗抑郁，卡马西平与丙戊酸盐的抗抑郁作用未获公认。

1 锂盐

联合锂盐是治疗TRD最常见的增效方案。近年来精神科药理学重要进展之一是发现锂有强化抗抑郁剂作用。开放和对照研究发现，常规抗抑郁剂无效的难治性抑郁症，联合锂盐约半数在1～2周内有效。碳酸锂作为难治性抑郁症的增效剂的研究较多，疗效肯定［2，3］。碳酸锂作用部位主要位于第二信使，因此与抗抑郁药物可能有协同作用，小剂量碳酸锂(500～1200mg)，血锂浓度0.4 ～0.8mmol/L，碳酸锂的血药浓度在安全范围即可对难治性抑郁症获得疗效［4］。周广玉［5］等对24例难治性抑郁症患者使用帕罗西汀联合碳酸锂治疗的研究中表明，如果无禁忌证，对难治性抑郁症患者在应用帕罗西汀基础上联合碳酸锂或可受益，值得一提的是有患者应用MECT治疗后疗效不佳者也可获得肯定效果。庞虎［6］等报道文拉法辛联合碳酸锂或喹硫平有效率分别为56.7%，53.3%。提示碳酸锂对于难治性抑郁症作为增效剂有效。孙辉［7］报道西酞普兰联合碳酸锂治疗TRD疗效优于单用西酞普兰，且安全可靠。李静［8］等将TRD患者分为五种治疗方案，分别为联合锂盐、甲状腺素、改良电休克、第二代抗精神病药及认知行为治疗，结果显示，各组的疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05)。各方案的痊愈率由高至低为联合ECT、锂盐、第二代抗精神病药、认知行为和甲状腺素。在上述研究中亦提到加用锂盐会发生一些不良反应。虽然锂盐的应用也受多尿、烦渴、震颤及甲状腺功能减退等不良反应限制，但在常规抗抑郁药治疗无效时，锂盐常作为首选增效剂。目前国际性治疗指南中，锂强化治疗仍为TRD的一线治疗方法。

2 丙戊酸盐

丙戊酸盐作为增效剂已被广泛应用于临床，王小全［9］等的研究显示，丙戊酸镁通过抑制γ－氨基丁酸(GABA)，降解GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶而提高脑内GABA传递功能，还可增加海马、脑干去甲肾上腺素和纹状体一边缘系统五羟色胺的水平。丙戊酸镁作为增效剂联合抗郁剂疗效显著优于单一用药，但合并组发生脱发6例，1例意识模糊，应用时应予重视。崔菁［10］报道丙戊酸镁联合文拉法西治疗TRD，其结论为丙戊酸镁缓解片在难治性抑郁症的治疗中具有良好的增效作用，可提高治愈率，有较好的安全性，值得临床推广应用。李刚［11］报道丙戊酸镁缓释剂联合帕罗西汀治疗难治性抑郁症对照研究中得出结论为丙戊酸镁缓释剂合并帕罗西汀治疗难治性抑郁疗效确切。尹洪影［12］等的研究结果表明丙戊酸钠可增强5－HT功能，也起到增效剂的作用，同时可防止转躁，且在治疗中未发生明显体重增加，推测是否与丙戊酸钠合用时有抑制食欲的作用，导致患者保持正常食欲，体重增加不明显，从而也降低了代谢综合征的危险。杨扬等［13］报道丙戊酸钠作为心境稳定剂与抗抑郁剂氟西汀联合使用，患者焦虑、抑郁状态均有明显改善，且不良反应较小，优于单用氟西汀，且起效快。周伯荣等［14］得出同样的结论:对于伴有焦虑的抑郁症患者，帕罗西汀与丙戊酸钠缓释剂合用，对焦虑的疗效优于单用帕罗西汀，但对抑郁的疗效与单用帕罗西汀时差异不显著。另外，两药合用时，有可能预防双相情感障碍抑郁相转躁。然而，王明进等［15］的研究却提示喹硫平治疗双相情感障碍抑郁发作总体效果优于丙戊酸钠，且起效更快。综上，丙戊酸钠在抑郁症的治疗中可能仅仅是起到增效剂及预防双向情感障碍由抑郁转向躁狂的作用。

3 拉莫三嗪

拉莫三嗪是心境稳定剂中唯一抗抑郁作用大于抗躁狂作用的药物。它是一种苯三嗪的衍生物，通过抑制神经突触前膜的钠离子和钙离子通道，稳定细胞膜，从而抑制谷氨酸的释放来治疗抑郁症状，因对 GABA作用较弱，故少有所谓的“GABA”不良反应。研究认为，拉莫三嗪治疗TRD有效，但尚缺大样本随机对照研究。Barbosa等［16］进行的随机双盲对照研究结果显示，拉莫三嗪组有效率(84.62%)显著优于安慰剂组(30%)。马艳桃等［17］等报道拉莫三嗪的抗抑郁效果在治疗4周时开始起效，治疗8周时有肯定的疗效，影响抗抑郁作用起效的因素可能与加药剂量大小有关。另外2例转躁狂患者用药2～4周，其中1例为快速循环型。但由于研究样本量小，尚不能说明拉莫三嗪治疗和转躁狂的关系。王勇［18］等报道联合拉莫三嗪治疗1周时，32例中有3例痊愈或显效，12例进步。提示抗抑郁剂联合小剂量拉莫三嗪治疗难治性抑郁症起效快，是较安全的方法之一。李昌英［19］报道舍曲林联合拉莫三嗪治疗老年难治性抑郁症显效快、较安全、剂量小、不良反应少，克服了老年患者在治疗中的许多缺点，对于那些用各种治疗方法而无效的患者来说，不失为一项治疗措施。目前对于拉莫三嗪的合并治疗国内报道较少，故关于疗效和不良反应还有待于进一步观察。

4 卡马西平

卡马西平是继碳酸锂和丙戊酸钠之后最常用的心境稳定剂，但它们在精神病学教科书中通常只有较简单的介绍，因而，精神科医生对它的药性不像对碳酸锂那样熟悉。卡马西平有增加5－HT能的作用，故能抗抑郁。有开放研究表明，36例双相抑郁患者用卡马西平治疗21天，63%(17/27)的患者病情缓解(HAMD＜8分);对35例难治性抑郁症患者的研究发现，62%的双相抑郁患者有效。但总的来说，其适用于抗抑郁药无效的抑郁、以人格解体为特征的非典性抑郁症、双相抑郁、焦虑和抑郁混合状态［20］。

5 托吡酯

张陆云［21］的研究结果表明，使用利培酮和托吡酯联合帕罗西汀对难治性抑郁症进行6周治疗，两组间HAMD和CGI－SI减分差异无显著性，说明均有较好疗效，但托吡酯的不良反应为共济失调等，患者多不能接受。

临床上比较常用的心境稳定剂主要是前三种，由于锂盐的治疗量和中毒量比较接近，故联合锂盐作为增效剂时需密切监测血锂浓度。拉莫三嗪有剥脱性皮炎的不良反应，虽属罕见，但患者接受较困难。丙戊酸盐主要为消化道相关的不良反应，需根据患者不同情况针对选药。除此之外，卡马西平由于其对于血液系统的不良反应、过敏反应及对肝药酶的影响，故临床上用于增效及联合其他抗抑郁剂报道较少。托吡酯更多的用于癫患者，在精神科多用于躁狂发作。

1 卢卫红，苑成梅，易正辉，等.不同药物治疗方案对难治性抑郁症患者社会功能的影响［J］.中华行为医学与脑科学杂志，2010，19(9):787 ～780.

2 谭斌.舍曲林合并碳酸锂治疗抑郁症的疗效观察［J］.神经疾病与精神卫生，2005，4(1):16.

3 邹平.西酞普兰合并碳酸锂治疗难治性抑郁症的对照研究［J］.2010，23(4):297 ～298.

4 沈渔邨.精神病学［M］.北京:人民卫生出版社，2002:447～448.

5 周广玉，荣敏.帕罗西汀合并碳酸锂对24例难治性抑郁症疗效［J］.中国民康医学，2010，23(15):1899 ～1890.

6 庞虎，董智恒，张珍，等.文拉法辛合并奎硫平或碳酸锂治疗难治性抑郁的疗效比较［J］.中国中西医结合学会精神疾病专业委员会第十届学术会议，234～237.

7 孙辉.西酞普兰合并碳酸锂治疗难治性抑郁症的对照研究［J］.精神医学杂志，2010，23(4):297 ～298.

8 李静，许秀峰，王刚.难治性抑郁症优化治疗方案的研究［J］.中华精神科杂志，2009，42(1):17 ～20.

9 王小全，裴根祥，张永录.丙戊酸镁缓释片合并舍曲林治疗难治性抑郁症对照研究［J］.中国民康医学，2010，22(18):2321～2324.

10崔菁.丙戊酸镁缓释剂对难治性抑郁症治疗的增效分析［J］.实用医技杂志，2011，6(10):648.

11李刚.丙戊酸镁缓释剂合并帕罗西汀治疗难治性抑郁症对照研究［J］.临床精神医学杂志，2010，20(1):2 ～3.

12尹洪影，桑红.帕罗西汀合并丙戊酸钠、维思通治疗难治性抑郁症25例临床疗效和安全性观察［J］.中国误诊学杂志，2007，12():7257 ～7258.

13杨扬，赵海宁，朱艳.丙戊酸钠对焦虑抑郁共病的辅助治疗作用［J］.中国现代医生，2008，12(1):91 ～92.

14周伯荣，邓燕华，肖宇清，等.帕罗西汀合并丙戊酸钠治疗伴有焦虑的抑郁症对照研究［J］.临床精神药理学，2005，19(10):716～717.

15王明进，侯宗银，梁文香，等.喹硫平与丙戊酸钠治疗双相情感障碍抑郁发作对照研究［J］.临床心身疾病杂志，2011，9(6):395～397.

16 Barbosa L，Berk M，Vorster M.A double － blind，randomized，placebo－controlled trial of augmentation with lamotrigineor placebo in patients concomitantly treated with fluoxetinefor resistant major depressive episodes［J］.J Clin Psychiatry，2003，64(4):403 ～407.

17马艳桃，于欣.拉莫三嗪治疗双相情感障碍急性抑郁发作的临床观察［J］.精神障碍研究，2007，11:768.

18王勇，米国超.拉莫三嗪对难治性抑郁症辅助治疗作用［J］.青海医药杂志，2009，39(1):18 ～19.

19李昌英，崔国新，宋志强.舍曲林合并拉莫三嗪治疗老年性难治性抑郁症的临床观察［J］.中国老年学杂志，2009，25(1):96～97.

20汪春运.卡马西平在精神科的应用［J］.临床心身疾病杂志，2004，3(1):75 ～76.

21张陆云，杨艳红.利培酮、托吡酯对难治性抑郁症的辅助治疗［J］.J Clin Psychol Med，2004，14(5):294.

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(收稿:2012－06－14)