精神分裂症患者认知功能障碍的神经生化研究进展

韦群武

精神分裂症患者认知功能障碍的神经生化研究进展

韦群武

近年来，精神分裂症患者的认知功能损害受到了广泛的关注，逐步成为研究热点。但影响精神分裂症患者认知功能的病因多样，本文仅就神经生化方面与精神分裂症患者认知功能障碍的关系进行综述。

精神分裂症存在认知功能损害的机制至今尚未完全阐明，但大多数学者认为可能与前额叶和颞叶的多巴胺(DA)功能下降及五羟色胺(5－HT)能、去甲肾上腺素(NE)能、乙酰胆碱(ACH)能等神经递质功能紊乱有关，神经递质动物实验研究也表明，前额皮质(PFC)与精神分裂症的认知症状有关。该脑区包含多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)神经递质等，这些递质的功能紊乱可能与认知损害有关，并提出通过作用于这些递质的药物治疗，达到改善认知症状的目的［1］。

1 多巴胺

随着近年来对多巴胺受体研究的不断深入，人们发现精神分裂症与多巴胺系统间存在着密切的关系，根据多巴胺与受体亲和力的不同，分为D1、D2、D3、D4和 D5五个亚型，归属于两个家庭，即 D1家族:包括 D1和 D5。D2家族:包括 D2、D3、D4，目前研究较多的是D2家庭。D2受体在中枢主要分布于黑质、纹状体、尾状核、伏隔核及边缘系统。动物实验［2］发现D2受体密度增高与精神分裂症发病有关，精神分裂症患者尸检也支持上述结论。几乎所有抗精神病药都通过拮抗D2受体而发挥抗精神病的药理作用，从而改善阳性精神症状，与D2受体相比，D3受体mRNA在脑内分布较少，但它与多巴胺的亲和力最强。由此可推测，在生理条件下，D3受体更容易接受多巴胺的刺激，从而很可能会具有更深层的生理病理学意义［3］。精神分裂症有中脑边缘通路的多巴胺活动过度及中脑皮层的多巴胺功能活动不足，边缘系统的多巴胺浓度增加诱导阳性症状，前额叶多巴胺功能不足介导阴性症状和认知功能障碍。Fuller等［4］提出，皮层多巴胺功能下降的程度与精神分裂症的认知损害有关，这一观点激发了人们对药物治疗精神分裂症认知症状的研究。Okubo等［5］研究发现PFC多巴胺1受体(D1受体)数量与威斯康星卡片分类测验(WCST)及简明精神病量表(BPRS)的阴性症状评分存在相关性，并发现精神分裂症患者前额叶D1受体的数量减少，提示PFC D1受体数量的减少及PFC多巴胺递质更新的下降是精神分裂症患者执行功能受损的基础。非典型抗精神病药对认知功能的改善作用，也说明了多巴胺与认知功能有关。这是因为所有非典型抗精神病药拮抗5－HT2A受体，因而激活脑干腹外侧背盖区(VTA)投射到PFC、腹隔核及黑质的多巴胺能神经元，多巴胺能神经元体上的5－HT2A受体的激活对这些脑区多巴胺功能有抑制作用，当给予非典型抗精神病药(如利培酮)能选择性地增加VTA多巴胺神经元的兴奋，结果增加PFC多巴胺的更新。

2 去甲肾上腺素(NE)

中枢NE能系统有两种不同的投射纤维。起于脑干VTA的NE能纤维主要与性及进食行为有关，而源于蓝斑核(LC)的NE纤维投射到PFC，与认知功能有关。Carli等［2］报道，损害动物的NE能系统可引致与精神分裂症有关的认知功能缺损，包括持续注意及注意转换障碍。此外，大鼠LC受损，可出现学习能力受损，这与皮质NE水平下降有关。Kemali等的研究发现，精神分裂症患者NE失调的性质在中枢神经系统并不平行，这可能是介导精神分裂症不同症状特征的基础;突触前的a2受体激活，导致NE活性下降，突触后的a2受体激活，导致NE活性增高，因此，中枢神经系统突触前a2受体抑制功能失调，可增加精神病复发时中枢神经系统NE活性水平，而PFC突触后a2受体的功有失调，与精神分裂症的认知功能障碍有关。

3 乙酰胆碱(Ach)

胆碱能受体分为M受体和N受体，目前认为与认知功能相关的是M受体。M受体是G蛋白偶联受体，普遍存在于中枢神经系统的胆碱能和非胆碱能细胞上，现已克隆及鉴定出5种M受体亚型，目前报道与精神分裂症相关的是M1和M4受体。①M1受体:M1受体与认知和精神分裂症的关系最为密切。M1受体在前脑，海马和与认知相关的脑区中含量丰富。另外，有报道在精神分裂症患者死后的尸检中发现，这些患者的前额叶皮层，海马，纹状体中M1受体下调，非常值得注意的是这些下调与慢性给予抗精神病药无关［6］。有实验表明M1受体缺陷小鼠具有工作记忆缺陷。这些结果均表明，中枢M1受体的改变可能在精神病的病理生理中起到一定的作用，M1受体激动剂可能用于治疗精神分裂症，尤其是对认知障碍的治疗［7］。②M4受体，M4受体和M1有相似的分布和密度，在海马皮层中有高水平的表达。M4受体敲除小鼠具有认知行为缺陷，并且伏隔核中多巴胺水平升高，表明M4受体拮抗剂可能用于治疗精神分裂症的阳性症状和认知障碍。Levin等［7］发现烟碱样乙酰胆碱受体涉及认知功能，包括注意力、学习能力和记忆功能等方面，且多分布于对认知功能有重要影响的区域，如海马和额叶皮层;在对啮齿动物和非人类灵长目动物研究中发现，烟碱激动剂能改善各种记忆功能，而烟碱拮抗剂如美加明损害执行功能，在人类也发现了相似的结果。Barr RS等［8］研究显示，精神分裂症患者使用尼古丁乙酰胆碱受体可改善精细注意过程或选择注意，缩短空间反应时间，尤其是可改善记忆负荷下的选择性注意力，并可改善空间旋转和视觉空间记忆能力;而非吸烟精神分裂症患者的CPT反应时间、反应时间标准差以及随机错误都得到改善，并且替代性错误减少;尼古丁鼻喷雾治疗可使患者的CPT反应时间缩短、点击率增加;患者组的视觉空间记忆和WCST在吸烟戒断期表现更差。李彩霞等［9］研究发现，反映知觉运动速度以及概念和注意转换的神经心理测试(连线测验B)的表现上，不吸烟组明显优于吸烟组。还发现曾经吸烟组患者的连线测验B的表现要比目前吸烟组更差，提示吸烟可能对改善精神分裂症患者的知觉运动速度以及概念和注意转换功能有一定作用。在对动物的研究中发现，烟碱激动剂能改善各种记忆功能，而烟碱拮抗剂如美加明则损害执行功能、记忆功能，在人类也发现了相似的结果。为了确定涉及认知功能的nAchR机制，正在进行以下三方面的研究，烟碱能作用的神经部位目前已证实为海马、前额叶和中脑多巴胺能神经元，这些是烟碱能影响记忆功能的重要部位;与认知功能相关的nAchR亚型，烟碱对阿尔茨海默病、帕金森氏病、精神分裂症患者注意障碍有潜在的治疗作用。总之，认知功能障碍与nAchR可能有关，但是nAchR是一种多聚体复合物，使其受体克隆的功能表达较为困难，因此要揭示人脑内nAchR的组合与功能还需进行大量的研究。

4 氨基酸类神经递质

中枢谷氨基酸功能不足可能是精神分裂症的病因之一，谷氨酸是皮质神经元的兴奋性递质。使用放射配基结合法及磁共振波谱技术，发现与正常人相比，精神分裂症患者大脑某些区域谷氨酸受体亚型的结合力有显著变化，如:发现海马N－甲基－D－天冬氨基酸(NMDA)受体表达下降，在皮质某些NMDA受体的亚单位表达则增加。NMDA受体的拮抗药如苯环己哌啶可在受试者身上引起幻觉及妄想，同时也会导致情感淡漠和退缩等阴性症状，导致认知功能损害。纹状体的谷氨酸能神经纤维抑制丘脑，限制丘脑向大脑皮层发出感觉冲动。当谷氨酸能低下时，这种冲动发生增多，大脑皮层单胺活性过强，可引起精神分裂症和认知障碍。对大白鼠的研究表明，抗谷氨酸能药物能够明显破坏信息加工过程，奥兰扎平以依赖于剂量的方式逆转这种效应，机制可能涉及抗谷氨酸能的逆转。刘险峰等［10］认为血浆同型半胱氨(Hcy)导致认知损害的机制与其神经毒性作用有关，它可促使氧自由基和过氧化氢生成，增加氧化应激，诱导神经元凋亡;它可增强谷氨酸的兴奋性毒性作用而损伤神经元;还可妨碍神经元的DNA修复功能，干扰神经递质合成和磷脂甲基化，影响递质传导，从而导致神经元变性、认知损害。胡卫红等［11］通过33例患者进行 WMS、TMT和WCST测定，并对血浆Hcy与血清维生素B12、叶酸水平进行检测，发现血浆Hcy水平与WMS中的触觉分测验、TMT(A、B)显著负相关。WMS中的触觉分测验主要反映患者的空间记忆功能，而TMT主要反映患者的注意、信息加工速度及思维定势转移能力，因此，患者Hcy水平越高，其以上认知领域损害越明显，而血浆Hcy水平与反映额叶执行功能的WCST未显示出明显的相关性;血清维生素B12水平与触觉、TMT－B及WCST中持续性应答数、概念化水平百分数呈显著正相关，表明维生素B12水平越低，患者认知功能损害越明显。研究中并未发现血清叶酸水平与WMS、MT及WCST有显著相关性。

氨基丁酸系统(GABA)能激动剂也可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状，并且与传统或新型抗精神病药联合使用时，能更好地改善精神分裂症的核心症状，从而更有效地治疗精神分裂症，改善认知功能。

5 5羟色胺(5－HT)

早在1954年就提出精神分裂症可能与5－HT代谢障碍有关的假说，最近10年来，非典型抗精神病药在临床上的广泛应用，再次使5－HT在精神分裂病理生理机制中的作用受到重视，非典型抗精神病药利培酮、奥氮平和阿立哌唑等除了对中枢DA受体有拮抗外，还对5－HT2A受体有很强的拮抗作用，从而改善精神分裂症的阳性症状与阴性症状，并能改善认知功能。5－HT受体各亚型的功能不同，对认知功能的作用也不相同，5－HT1A及5－HT2A/2C激动剂可加强学习功能，5－HT1B激动剂可损害学习及记忆功能，Tomiki等［12］认为5－HT1A受体存在于大脑皮层、海马、隔膜、杏仁体，这些脑组织决定不同的认知功能，在14个5－HT受体中，5－HT1A受体对认知功能的影响作用最为突出，协调其他5－HT受体对认知的影响。Sven等［13］认为5－HT1A受体通过影响大脑皮质、海马等结构的谷氨酸、类胆碱和GABA神经元的活动从而影响陈述性记忆和非陈述性记忆。Yasuno等［14］对精神分裂症患者的观察，认为5－HT1A受体激动剂能调节人们的记忆操作。通过低剂量坦度螺酮活化突触前5－HT1A受体，抑制5－HT神经元活性，可能导致精神分裂症患者较正常人突触后5－HT1A受体的刺激明显降低，因此低剂量坦度螺酮能改善精神分裂症患者的记忆功能而不出现在正常人群中。到目前为止，5－HT受体对认知功能的损害的机制还不是很清楚，但有证据表明，5－HT1A受体在大脑正常状态下的和精神病理状态下发挥的作用不同。因此，关注5－HT1A受体成为治疗精神疾病认知功能损害的较为新颖的治疗手段。

6 血清白介素2(IL 2)

安宝富等［15］观察94例精神分裂症患者，在阳性亚型(以阳性症状为主)、阴性亚型(以阴性症状为主)、混合型(同时存在阳性、阴性症状)三组患者中发现三组间血清IL 2水平无显著性差异。但阳性亚型组中血清IL 2水平与CT、韦氏记忆测验(WMS)、WCST成绩显著相关;在混合型组中血清IL 2水平与以上大部分认知测验成绩相关;阴性亚型组中血清IL 2水平与所有认知测验成绩相关不显著。提示血清IL 2水平在具有阳性症状明显的精神分裂症患者中与认知损害相关联。

7 血清脑源性神经营养因子

血清脑源性神经营养因子(BDNF)通过影响神经元的可塑性起到神经保护作用，在与认知功能有关的海马等部位这种神经保护作用尤为重要［6］。研究发现精神分裂症患者的血清BDNF水平较低，这可能与疾病发生及认知功能损害有关，多数研究认为药物治疗可以提高患者体内BDNF水平［17］。许烨勍等［18］研究结果显示，精神分裂症患者的血清BDNF浓度在发病时明显下降，与正常人群比较差异有统计学意义，经过4周药物治疗后能够显著升高，BDNF浓度与疗效之间无相关性。多数研究者认为BDNF具有神经保护作用，患者体内的BDNF水平下降使得这种保护作用减弱，神经可塑性受损，不仅导致疾病的发生，而且也影响了药物的疗效。但BDNF的生物学功能不能单纯考虑量的变化，还应该考虑质的变化以及其特异性受体TrkB表达的异常。研究发现不同基因型编码产生的BDNF生物学功能有很大差异。显示精神分裂症患者在发病时神经认知功能(执行功能)受损，经过4周的治疗以后虽然有了很大的提高，但仍然与正常人群有显著差异。治疗前神经认知功能越好，治疗后血清浓度升幅越大。目前已有一些研究如以神经可塑性为基础的认知训练可能使患者BDNF水平“正常化”，即接受认知训练的患者在认知功能改善的同时，体内BDNF浓度也升高接近正常，BDNF水平的提升与患者认知功能、社会功能及生活质量的改善直接相关［19］。血清BDNF浓度变化相对独立于精神分裂症的症状和认知功能的变化。

8 性激素

Gorobets等［20］研究发现性激素的分泌与5－羟色胺(5－HT)、多巴胺(DA)等单胺类神经递质有着密切的关系，性激素可能通过这些神经递质影响认知功能。男性患者体内存在性激素水平的紊乱，在紊乱的性激素水平状态下，性激素水平(特别是雌二醇、睾酮)越高，则认知功能越好;随着病情的逐步控制、男性患者体内的性激素水平(尤其是雌二醇、睾酮)以及对5－HT、多巴胺等神经递质的调节趋向新的平衡，故而对认知功能的影响不再明显。利培酮可致剂量相关性催乳素水平升高，治疗也会改善认知功能。谢国军等［21］研究也发现男性患者的雌二醇水平与瑞文测验正确题数及所有因子正确题数正相关，睾酮、促卵泡激素、黄体酮生成素水平与瑞文测验及除抽象推理以外的因子正确题数均正相关;治疗后仅催乳素水平与瑞文测验正确题数正相关，孕酮、促卵泡激素、黄体酮生成素水平与部分瑞文测验因子正确题数相关，雌二醇、睾酮不再与瑞文测验相关。女性患者的雌二醇、孕酮、睾酮、促卵泡激素、黄体酮生成素水平与瑞文测验正确题数、智商数、类同比较、比较推理、系列关系、抽象推理正确题数均正相关，孕酮、黄体酮生成素水平与知觉辨别正确题数负相关;治疗后雌二醇、黄体酮生成素水平仍与瑞文测验正确题数、智商数、类同比较、比较推理、系列关系、抽象推理正确题数正相关，睾酮水平与瑞文测验正确题数及所有因子正确题数负相关。无论治疗前还是治疗后，女性患者的性激素水平对认知功能的影响是一致的，提示女性患者性激素的分泌对5－HT、多巴胺等神经递质的调控可能与男性患者有所不同。

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R749.3

A

1007-3256(2012)04-0247-05

536000 广西北海复退军人医院

(收稿:2012－05－30)

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