植物多糖对淋巴细胞免疫调节功能影响的研究进展

张 媛，尚晓娅，徐春兰，牛卫宁，李 洋，钦传光

（西北工业大学生命学院，陕西 西安710072）

植物多糖是一类潜在的天然免疫调节剂，具有来源广泛、易被人体接受、对人体无毒无害和价格低廉等优点，是近年来国内外研究的热点。目前发现有明确药物效应的植物多糖有上百种，它们具有调节免疫功能、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗衰老、降血糖和降血脂等药理作用[1～6］。植物多糖通过活化巨噬细胞、淋巴细胞，促进有丝分裂作用和细胞因子分泌，增强网状内皮系统功能及红细胞免疫等途径达到调节机体免疫的作用[7～9］。机体免疫应答功能的重要细胞成分是淋巴细胞（Lymphocyte），它由淋巴器官产生，按照其发生、迁移、表面分子和功能不同，分为T细胞、B细胞和NK细胞等亚类，分别介导机体的细胞免疫、体液免疫和对肿瘤细胞和病毒感染细胞的杀伤作用等免疫学功能。作者综述了植物多糖对T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、LAK细胞、淋巴细胞分泌抗体、淋巴细胞分泌细胞因子、淋巴细胞信号转导等方面影响及多糖受体的重要研究进展，以期为多糖免疫调节作用机制的研究提供理论依据，并为多糖类药物的开发提供参考。

1 对T、B淋巴细胞的影响

T淋巴细胞来源于骨髓的多能干细胞，是相当复杂的不均一体，能够不断地在体内更新，在同一时间可以存在于不同发育阶段或功能的亚群。B淋巴细胞也来源于骨髓多能干细胞，比T淋巴细胞体积略大，受到抗原刺激后，会增殖分化出大量浆细胞，浆细胞可合成和分泌抗体并在血液中循环。NK细胞亦称自然杀伤细胞，是一种细胞质中有大颗粒的细胞，没有T淋巴细胞和B淋巴细胞所具有的受体，不会进行受体的基因重组，可分泌肿瘤坏死因子，摧毁目标细胞。

1.1 增加T淋巴细胞的数量和活性

T淋巴细胞可介导细胞免疫应答，是淋巴细胞的主要组分，具有多种生物学功能，如：直接杀伤靶细胞、辅助或抑制B淋巴细胞产生抗体、对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等。细胞免疫的效应形式主要有两种：一种是与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；另一种是释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强。Naira等[10］从心叶青牛胆中提取得到的（1→4）－α－D－葡聚糖（RRI）较容易引起机体的免疫反应，可使T淋巴细胞数量增加1倍左右。除此之外，香菇多糖（ASP）能促进正常小鼠和环磷酰胺引起免疫低下小鼠经PHA3诱导的T淋巴细胞增殖反应[11］。细辛多糖（HA）可以显著促进B淋巴细胞和T淋巴细胞增殖，其分离后得到两种组分HA1和HA2，HA1在小剂量下就可以很明显地促进淋巴细胞增殖，增殖趋势呈现“钟形”，剂量为100 mg·kg－1时效果最好；HA2可以促进T、B淋巴细胞增殖，并具有计量依赖关系[12］。

1.2 促进B淋巴细胞的发育、增殖和分化

B淋巴细胞是免疫系统中产生抗体的细胞，产生的特异免疫球蛋白能特异性地与抗原结合，从而发挥体液性免疫作用。黄芪多糖（APS）可激活小鼠的B淋巴细胞和巨噬细胞[13］。柴胡多糖可通过诱导PTK的磷酸化、PLC和PKC的启动、膜转移，促进各细胞周期调节蛋白激酶的产生，进而诱导B淋巴细胞的增殖成熟[14］。六味地黄多糖CA4－3口服给药环磷酰胺处理对小鼠皮细胞抗体生成反应能力低下具有明显改善作用，体外应用可直接促进小鼠B淋巴细胞增殖反应，提升脾细胞产生抗体IgG水平[15］。ASP虽由于分子量巨大而无法透过细胞膜，但可以通过与B淋巴细胞和巨噬细胞表面的受体TLR结合而产生免疫活性。ASP与TLR的结合可能激活促进细胞分裂的蛋白激酶的活性而使得抗体和细胞分裂素增加[11］。川牛膝多糖对细胞不具有直接毒性作用，能够促进B淋巴细胞增殖，增强小鼠NK细胞的活性，但对T淋巴细胞的增殖无促进作用[16］。

1.3 影响淋巴细胞的数量、比例和形态

T淋巴细胞根据细胞表面表达的共同受体不同分为CD4＋T细胞和CD8＋T细胞亚群。成熟的T淋巴细胞表面均可表达CD3分子，因此CD3被认为是成熟T淋巴细胞的重要标志。CD8＋T细胞是特异性细胞免疫的效应细胞，能通过分泌各种细胞因子杀死靶细胞，是机体抵抗病毒感染的重要组成部分，其数量减少说明机体的杀伤作用减弱、抵御和清除细胞内病原能力降低。CD4＋T细胞可以分泌多种具有免疫活性的细胞因子，刺激B淋巴细胞的活化、增殖及产生特异性中和抗体，因此CD4＋T细胞数量的减少会导致淋巴因子白介素－2（IL－2）等细胞因子减少、NK细胞活性及T淋巴细胞增殖活性下降，异致机体非特异性细胞免疫应答反应降低。

在医学上，健康人群的CD4＋／CD8＋值在一定范围内波动。临床上恶性肿瘤、自身免疫性疾病等常伴有T淋巴细胞亚群的异常。研究表明，云芝多糖具有免疫促进作用，能刺激人外周淋巴细胞从G1期进入S期，并 可 使 CD4＋细 胞 明 显 增 加、CD4＋／CD8＋值 增大[17］。火棘李多糖（PFP）可使小鼠胸腺和脾脏指数显著增大，促进脾细胞增殖并提高NK细胞的活性，使CD4＋细胞数量增加、CD4＋／CD8＋值增大[18］。陈文英等[19］研究表明，CTX组在14d和21d时雏鸡的CD4＋／CD8＋值大于对照组，且均值大于2，即出现CD4＋／CD8＋值倒置，是机体免疫机能紊乱的重要特征。但相同条件下，蒲公英多糖（TP）＋CTX可以使雏鸡CD4＋／CD8＋值减小，说明TP对CTX导致的免疫机能紊乱具有良好的调节作用。研究还发现，灵芝多糖（GLPS）可通过间接激活淋巴细胞中DNA多聚酶而促进DNA合成及T淋巴细胞增殖，从而影响T细胞亚群的数量和功能[20］。肖军军等[21］也发现GLPS可引起体外培养的小鼠脾细胞核DNA、RNA含量增加，细胞内超微结构改变，细胞质和细胞核平均截面积明显增大，核质比下降。

2 对NK细胞和LAK细胞的影响

NK细胞是具有许多胞质颗粒的大淋巴细胞，能够在无抗原刺激和抗体参加的情况下溶解或杀伤多种病毒感染的细胞和肿瘤细胞，参与免疫调节，在机体抗肿瘤和早期抗病毒以及细胞内寄生菌感染的免疫过程中起重要作用。LAK细胞即淋巴因子激活的杀伤细胞，是外周血淋巴细胞在体外经IL－2激活3～5d而扩增成的具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞，具有抗肿瘤作用，但必须与激活后的IL－2协同作用才会有免疫增强效果。

2.1 增加NK细胞的数量

植物多糖通过增加NK细胞的数量来增强机体免疫。将RRI体外作用于正常淋巴细胞，于37℃、CO2培养箱中培养24h，NK细胞数量增至3倍以上[10］。研究水溶性灵芝多糖组分F3对各种免疫细胞的影响表明，CD16＋、CD56＋、NK细胞的数量是对照组的1.5倍，CD14＋单核／巨噬细胞和CD83＋分枝状细胞数量分别达到对照组的2.9倍和2.3倍；经F3处理后，在效应细胞与目标细胞之比为20∶1时，CD56＋、NK细胞的细胞毒性增强31.7%[22］。

能够增加NK细胞数量的多糖还有川牛膝多糖[16］、芦荟多糖[23］、龙眼肉多糖[24］等。

2.2 激活NK细胞和LAK细胞

NK细胞可以通过多种途径被活化，包括膜表面的CD3分子和多种细胞因子。NK细胞表面具有IL－2亲和性受体，因而IL－2可以诱导NK细胞的增殖，增殖一般在刺激后3～4d开始发生。油菜花粉多糖能够促进小鼠脾NK细胞对靶细胞的细胞毒性作用，提高NK细胞的杀伤活性[25］。PFP能够促进脾淋巴细胞增殖、提高NK细胞的活性[18］。APS具有不同程度地提高存活LAK细胞的体密度、减少坏死，尤其是减小凋亡细胞体密度的作用。LAK细胞在进攻肿瘤细胞的过程中会出现自身细胞死亡的现象，其主要形式是坏死。APS在LAK细胞攻击Hela细胞的过程中可以保护LAK细胞，以免除外界因素（其中包括Hela细胞核、LAK细胞本身在免疫攻击过程中发生坏死时释放的各种介质及细胞因子）对LAK细胞凋亡程序的影响[26］。枸杞多糖（LBP）体内应用可显著增强LAK细胞的活性，促进淋巴细胞增殖，提升抗体水平，从而起到免疫调节作用[27］。

3 对淋巴细胞分泌抗体的影响

抗体是介导体液免疫的重要效应分子，是B淋巴细胞接受抗原刺激后分化为浆细胞所产生的糖蛋白，主要存在于血清等体液中，能与相应抗原特异性地结合，显示免疫功能。CA4－3可提高B淋巴细胞产生抗体IgG的水平，增加脾细胞中分泌抗体IgG细胞的数量，提示CA4－3具有促进B淋巴细胞分化进而生成抗体的作用[15］。大量的研究表明，中药多糖可以提升淋巴细胞分泌抗体的水平，如甘薯多糖（PSPP）刺激小鼠，能使小鼠血清中产生的特异性IgG的浓度升高[28］；PFP能促进小鼠血清溶血素的形成，各给药组小鼠体内抗体水平均高于对照组[18］；硫酸化枸杞多糖能促进外周血淋巴细胞增殖，提高血清中抗体水平[29］。

4 对淋巴细胞分泌细胞因子的影响

细胞因子通过细胞表面的相应受体发挥生物学作用。细胞因子的生物活性包括抗菌作用、抗病毒作用，调节适应性免疫反应等。IFN－γ可以抵抗病毒感染、干扰病毒复制，并且还有抗重力、免疫调节、控制细胞增殖的能力。IL－2是T淋巴细胞辅助细胞分泌产生的，可以促进T淋巴细胞增殖，增强机体免疫能力，还可以激活NK细胞、诱导LAK等杀伤细胞的分化和效应能力。细胞因子之间可以通过相互诱生和协同作用而发挥更强的免疫功能。

4.1 对白细胞介素的作用

目前共发现31种白细胞介素（IL），分别命名为IL1～IL31。植物多糖能促进IL的生成。毛花猕猴桃根多糖及其纯化后的4种组分可以明显抑制荷瘤小鼠体内肿瘤的生长，促进淋巴细胞增殖，活化NK细胞，显著提高细胞因子IL－2和IFN－γ的水平，并增加血清中特 异 性 抗 体 的 含 量[30］。PFP 提 高 了IL－2 的 水平[16］。当归多糖、板蓝根多糖和刺五加多糖等均能促进淋巴细胞分泌IL－2[31～33］。

4.2 促进干扰素生成

干扰素是最先发现的细胞因子，具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、控制细胞增殖等重要作用，分为α、β、γ型。APS具有广泛的免疫活性，可以通过提升脏器指数、促进淋巴细胞增殖等方式来增强机体免疫能力。与对照组相比，高、中、低三个剂量组小鼠细胞分泌IFN－γ的量均有明显提高（P＜0.05），并呈现计量依赖性[34］。小鼠给药高（10mg·kg－1）、中（5mg·kg－1）、低（1mg·kg－1）剂量的 ASP后，相对脾脏和淋巴质量增加，可以观察到DTH反应和巨噬细胞的吞噬作用，肿瘤形成率降低，TNF－α、IFN－γ水平升高[11］。当归多糖能够活化巨噬细胞和T淋巴细胞，可能通过促进细胞因子IL－2、IFN－γ的分泌而发挥免疫调节作用[31］。板蓝根多糖在体外显著促进ConA诱导的猪脾脏淋巴细胞分泌IFN－γ，但抑制IL－2的分泌[32］。

5 多糖受体的研究

目前，多糖类药物已经逐步用于临床治疗，但具体的作用机制不明确，只能用于辅助治疗。多糖结构的多样性和复杂性决定了多糖受体的研究比较困难。但受体的研究具有很重要的意义，尤其在受体蛋白表达与肿瘤发生关系及其治疗、自身免疫性疾病诊断及治疗等方面，受体研究的进步将给人类许多疾病的预防和治疗带来更多有效途径。天然多糖受体的研究方法主要包括受体－配体结合法、通过受体突变体的研究方法、利用受体的抗体干扰或者受体抑制剂的方法、利用已知受体结构类似物进行干扰的方法等。迄今为止，研究者发现的多糖受体有3种：TLRs、mIg复合受体和CR3（补体Ⅲ型受体）。

5.1 TLR2与TLR4

TLRs作为典型的模式识别受体（Pattern recognition receptor，PRR）可以识别病原相关的分子模式[34］。天然来源的多糖能够通过TLR4、TLR2介导多种免疫细胞激活细胞内信号通路，活化转录，促进细胞因子的释放，从而发挥免疫调节作用。然而，在细胞增殖试验中，GLPS无法激活有一个突变的TLR4分子（无信号转导的能力）的小鼠脾脏B淋巴细胞。这是因为，抗小鼠TLR4单克隆抗体 （Ab）抑制GLPS刺激下的BALB／c鼠B淋巴细胞的增殖。抗小鼠TLR4和抗免疫球蛋白 （Ig）的抗体组，几乎完全抑制GLPS诱导引起的B淋巴细胞增殖，这意味着膜Ig和TLR4需要GLPS介导B淋巴细胞激活[35］。Zanoni等[36］研究发现，TLR4＋的小鼠树突细胞经过脂多糖（LPS）刺激后显著升高，而 CD4＋小鼠树突细胞经过LPS刺激后没有变化，由此推断，LPS诱发树突细胞升高是由 CD4＋细胞接受的，CD14作为TLR4的共受体，在接受抗原刺激过程中起重要作用。

5.2 mIg复合受体

B淋巴细胞表面有大量的mIg受体，与CD19、CD79b形成mIg复合受体，用于调节B淋巴细胞活化。Han等[37］研究发现，刺五加多糖通过膜表面的mIg与CD19和CD79b形成的复合受体而特异性激活小鼠脾脏B淋巴细胞。荚膜黄芪多糖通过mIg诱导B淋巴细胞的增殖活性[13］。

5.3 CR3（补体Ⅲ型受体）

CR3受体，又称cdⅡ／cd18，是iC3b的特异受体。Vetvicka等[38］对酵母多糖与CR3受体的凝集素结合位点进行了研究，在加入多糖前用抗CR3抗体处理淋巴细胞，能阻止受体的激活，在加入多糖后再加入抗CR3抗体，能阻止激活的CR3受体与iC3b靶细胞的结合。多糖与受体结合后受体构型发生改变，从而调节iC3b调理靶细胞的细胞毒性作用，但此受体的激活需要酪氨酸激酶，并且在受体I－结构域有一个Mg2＋依赖的形变。

6 对淋巴细胞信号转导的影响

6.1 对Ca2＋转导的影响

Ca2＋是一种重要的信使分子，对淋巴细胞功能有重要作用，如调节淋巴细胞的分裂、介导巨噬细胞的吞噬作用等。Lichtman等[39］报道细胞内升高是活化淋巴细胞的必要条件。细胞内有促进IL－2基因表达的作用，而IL－2对淋巴细胞增殖是必须的[40］。APS能计量依赖性提高淋巴细胞转化率和细胞内 NO浓度。山豆根多糖（SSP1）通过调节蛋白激酶C和细胞内游离钙水平，活化T淋巴细胞并释放NO、分泌IFN－γ；苯地平是Ca2＋阻断剂，可以抑制SSP1激活T淋巴细胞，表明Ca2＋是活化T淋巴细胞的影响因素[41］。银耳多糖在一定剂量范围内可剂量依赖性提高脾淋巴细胞内游离Ca2＋浓度，并与ConA有协同作用，Ca通道阻断剂可阻断这一作用[42］。GLPS也可以通过类似机制引起小鼠T淋巴细胞升高[43］。

6.2 对NO转导的影响

NO也是一种重要的信使分子，由淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞和神经胶质细胞等产生。在传递神经信息和调节免疫功能等方面具有重要生物学功能，可以杀灭微生物和肿瘤细胞，增强机体非特异性免疫功能，对T淋巴细胞、核巨噬细胞的细胞因子分泌有调节作用并影响到T淋巴细胞的增殖。Kosonen等[44］报道NO供体药物Oxatriazole通过产生NO抑制有丝分裂原诱导的淋巴细胞的增殖反应。但Liew[45］和Badovinac等[46］研究发现，NO在低浓度下刺激淋巴细胞增殖，而在高浓度下抑制淋巴细胞增殖，表明NO对淋巴细胞增殖的作用与浓度相关。

植物多糖影响淋巴细胞中NO含量已有大量报道。低剂量板蓝根多糖可促进体外培养的猪脾淋巴细胞分泌NO，而高剂量板蓝根多糖抑制NO的分泌[32］。此外，白术多糖可以提升仔猪外周血淋巴细胞产生NO的水平[47］，APS可能通过NO合成酶基因的表达进而提高NO合成酶的活性来促进小鼠脾淋巴细胞NO的合成，并具有剂量依赖性[48］。

6.3 对cAMP和cGMP信息系统的影响

cAMP和cGMP是细胞内重要的第二信使，对机体免疫功能具有重要的作用。cAMP介导免疫抑制效应，淋巴细胞内cAMP浓度升高，抑制淋巴细胞增殖和IL－2的合成。cGMP的作用与cAMP相反，能促进淋巴细胞增殖，cAMP／cGMP值对淋巴细胞的免疫效应起决定性作用。许多中药提取多糖都可以影响淋巴细胞cAMP和cGMP的含量，从而调节淋巴细胞的免疫功能。白术多糖可以使仔猪外周血淋巴细胞中cAMP的浓度显著升高（P＜0.5），ASP能够提高小鼠血浆脾脏和胸腺中cGMP含量，降低脾脏和胸腺中cAMP含 量[47，11］。APS 可 引 起 小 鼠 淋 巴 细 胞 内cGMP浓度快速升高，并显著降低cAMP的浓度从而降低cAMP／cGMP值[48］。

植物多糖对cAMP的影响受时间限制。研究发现，APS能够提高cAMP浓度，但同时能促进淋巴细胞增殖，且APS对cAMP的影响有时间依赖性，当作用时间为60min时，对淋巴细胞内cAMP浓度没有影响[49］。李 明 春 等[50］和 张 欣 等[51］分 别 发 现 GLPS 和LBP对小鼠cAMP浓度的提高作用是短暂的，在30～60min内恢复基础水平。

7 不同信号分子的相互作用及其对免疫功能的调节

NO和cGMP关系表现在：NO是细胞间信息传递的重要调节因子，能激活各种靶分子。激活其受体蛋白sGC，提高cGMP水平是NO许多生理功能的主要信号转导机制。APS可促进小鼠脾淋巴细胞NO的生成，通过NO－cGMP信号系统发挥其免疫作用。

NO与cAMP关系表现在：cAMP对细胞产生NO及NOs活性具有重要的调控作用。Pahan等[52］研究发现，cAMP升高物Forskolin可通过激活PKA进而激活NF－kB因子，促进iNOs基因的表达和NO生成。Benbernou等[53］研究表明，在Jurkat T细胞，可可豆碱及前列腺素E等通过cAMP介导的途径使IL－4、IL－10 合 成 增 加、IFN－γ 合 成 下 降，同 时 促 进iNOsmRNA的表达，而用硝普钠提供外源NO也有相同的作用。说明T淋巴细胞中通过cAMP－PKA途径介导细胞因子的增加。但也有报道表明T淋巴细胞不能合成NO，而是由B淋巴细胞来完成，这还有待进一步研究[54］。

NO与干扰素和IL的关系表现在：IL－2是T淋巴细胞辅助细胞分泌产生的，它能够促进T淋巴细胞增殖，提高机体免疫功能，还可激活 NK细胞，诱导CTL、LAK等杀伤细胞的分化和效应功能，以达到杀伤肿瘤细胞的目的。上述细胞因子还可以通过互相诱生和协同作用而发挥更强的抗肿瘤作用。激活的T淋巴细胞，如小鼠的Th2细胞、人类未致敏的和记忆CD4＋或CD8＋淋巴细胞及某些B淋巴细胞株可以释放IL－13，后者通过抑制巨噬细胞iNOsmRNA及蛋白的合成，使NO的释放减少。此外有研究表明，脂多糖可以刺激小鼠巨噬细胞释放IL－10和IL－12，而IL－12又参与Th1淋巴细胞的分化。淋巴细胞释放的细胞因子和巨噬细胞释放的细胞因子，通过细胞间的交互作用从而达到影响免疫的功能[54］。

8 结语

免疫调节作用是植物多糖最重要的生物活性，植物多糖主要通过激活T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞和补体系统，刺激巨噬细胞产生IL－1、IL－2、IL－12、IL－18、肿瘤坏死因子和干扰素等细胞因子而发挥免疫调节作用，多糖药物作为信号分子调控体内生理和生化反应，增强机体免疫能力。因此植物多糖有望开发成为一类新型的天然免疫调节剂，我国因为资源优势更有可能在此方面领先于世界水平。

然而，目前关于植物多糖免疫调节活性的相关基础研究仍停留在初级阶段，虽然研究表明植物多糖能够促进小鼠脾淋巴细胞和巨噬细胞的增殖，但是免疫调节作用机制仍不明确，有待进一步深入研究。淋巴细胞表面的多糖受体和细胞内信号转导机制的相关研究比较少见，并且植物多糖有可能通过淋巴细胞与其它免疫细胞的相互作用而发挥免疫调节活性，这方面的相关研究报道也较罕见。植物多糖研究目前主要停留在理论和实验室阶段，随着多糖研究的不断深入，其作为药物和保健品将为癌症及人类自身免疫缺陷等疾病的预防和治疗开辟一条有效的新途径。

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