华法林抗凝治疗的临床应用概述

项海燕 综述,唐燕华 审校

(南昌大学第二附属医院心外科 330006)

华法林抗凝治疗的临床应用概述

项海燕 综述,唐燕华 审校

(南昌大学第二附属医院心外科 330006)

华法林;抗凝药;治疗应用

华法林是目前临床上应用最广泛的口服抗凝药物之一,主要用于预防及治疗肺栓塞､深静脉血栓症､冠心病急性心肌梗死､心脏瓣膜置换术后及心房颤动导致的血栓症｡由于其治疗窗窄,剂量微调容易导致血栓或出血,一直备受医药界关注,现从临床医生角度对其适应证作一综述｡

1 华法林抗凝治疗机制

人体在合成凝血因子Ⅱ､Ⅶ､Ⅸ､Ⅹ等的过程中需要辅助因子维生素K,华法林正是与维生素K竞争羧化酶,使上述维生素K依赖性凝血因子合成过程中的谷氨酸羧基化受抑制,这些凝血因子无法活化,仅停留在无活性阶段,从而实现抗凝作用｡然而华法林对已合成的凝血因子并不能抑制,需待已合成凝血因子耗尽才能起效｡

2 临床应用

2.1 心房颤动 心房颤动患者死亡最主要的原因是缺血性脑卒中,在50～59岁组病死率为1.5%,而在80～90岁组为30%,其病死率是对照组的2倍｡2010年心房颤动指南以降低住院率､病死率､脑卒中率,提高患者生活质量､活动､心功能为首要目标,将抗凝治疗上升到总策略的第一位,华法林被誉为药物治疗心房颤动的基石[1]｡权衡出血和栓塞的风险､寻求最佳的国际标准化比率(international normalized ratio,INR)值成为医药界迫切任务｡Cervera与Chamorro[2]将风湿性心脏病伴心房颤动患者122例分别行低强度(INR 1.5～2.0)､标准强度(INR 2.1～3.0)华法林抗凝治疗,结果表明低抗凝强度组虽然只有7例发生血栓栓塞,发生率为8.2%,发生栓塞时INR均小于1.5,提示风湿性心脏病心房颤动患者低强度抗凝组有血栓栓塞的危险｡标准抗凝强度组无1例发生血栓栓塞,提示其抗凝强度更加显著,但标准抗凝强度组出血不良反应危险性明显增加,但均为轻度出血,无大出血危险,安全性高,容易为广大患者接受｡Altman与Vidal[3]对比华法林､阿司匹林及安慰剂在治疗心房颤动患者中的作用,相对安慰剂,华法林可使缺血事件下降68%,阿司匹林组则下降16%,在华法林抗凝治疗过程中并未发生脑出血事件｡Shen等[4]研究表明,亚裔心房颤动患者服用华法林脑出血的风险是白种人的4.06倍｡临床观察发现老年心房颤动患者脑卒中发生率尤高[5],Meta分析显示,华法林可使心房颤动患者的卒中风险降低60%,与抗血小板药物相比,>75岁的心房颤动患者应用华法林能更有效降低脑卒中发生率且不增加出血风险｡当然,不能耐受华法林的患者可以用阿司匹林及新型抗凝药物治疗｡将华法林与新型抗凝药(达比加群150､110mg)疗效进行对比,在卒中及系统栓塞事件､每年病死率方面,达比加群明显较少,但150mg达比加群的出血事件与华法林相当[6]｡

2.2 心房颤动复律 复律是通过高能电脉冲或抗心律失常药物消除心脏快速的异位节律[7],在复律时血栓容易脱落,随血流到达靶器官,形成栓塞｡故对于心房颤动持续时间48h以上又未正在应用抗凝治疗的患者,复律前应口服华法令有效抗凝3周,维持目标INR 2.5(2.0～3.0),复律成功后抗凝4周,以免因心耳部位收缩延迟恢复,形成新的血栓栓塞;如心房颤动复发或存在其他情况,如卒中或心房颤动复发危险,需要长期行抗凝治疗｡心房颤动急性复律成功后,低分子肝素与华法令可交叉应用3～5d,至INR达标,然后继续抗凝4周｡

2.3 瓣膜置换术后 抗凝治疗是心脏瓣膜置换术后最关键的后续治疗,口服华法林是最常用的抗凝方法,是心脏瓣膜置换术后需长期抗凝治疗的“金标准”,与抗凝有关的并发症是机械瓣膜置换术后最常见的远期并发症,亦是导致患者远期死亡的主要原因,所以目前寻找理想抗凝强度,即将临床出血及血栓栓塞事件发生率降到最低是临床医师和药师的迫切目标｡国内利用INR监测华法林抗凝治疗较西方国家晚,统计分析尚不够完善,其中较系统的是2010年刘媛等[8]考察广东省人民医院2000～2008年瓣膜置换术后,给予中国患者845例长期口服华法林抗凝治疗,比较华法林采用不同抗凝强度治疗的疗效和安全性发现,中国人群低强度抗凝治疗的有效性和安全性与标准抗凝相当,华法林抗凝治疗INR比值维持在1.8～3.0范围内是安全有效的｡俞经生等[9]通过随访356例心脏瓣膜术后服用华法林情况,研究发现控制INR在1.8～2.5范围,可以减少抗凝治疗的并发症,获得满意的预防血栓栓塞和出血的效果,提高术后生活质量,王志伟等[10]的观察结果显示INR维持在1.76～2.50,可显著减少抗凝出血的发生,且血栓栓塞的发生无明显增加,并且他们认为INR长时间低于1.75,尤其是置换二尖瓣瓣膜患者(二尖瓣置换和双瓣置换)的血栓栓塞发生率高;而INR高于2.51的患者出血率增加,认为在长期抗凝治疗中,INR维持在2.0～2.5范围可能更为安全,而单纯主动脉瓣置换患者则以INR维持在1.76～2.20为宜｡临床实践表明,中国心脏瓣膜术后患者抗凝强度要求低于欧美国家,维持INR 1.8～2.5具有较大安全性｡

2.4 肺栓塞及深静脉血栓栓塞 抗凝治疗为肺动脉血栓栓塞(pulmonary thromboembolism,PTE)和深部静脉血栓形成(deep vein thrombosis,deep venous thrombosis,DVT)的基本治疗方法,可以有效地防止血栓再形成和复发,同时机体自身纤溶机制溶解已形成的血栓[11]｡目前临床上应用的抗凝药物主要有普通肝素(以下简称肝素)､低分子肝素和华法林｡研究表明抗血小板药物的抗凝作用尚不能满足PTE或DVT的抗凝要求,可以在肝素/低分子肝素开始应用后的第1～3天加用口服抗凝剂华法林｡当连续2d测定INR达到2.15时,即可单独口服华法林治疗,其后2周每周监测2～3次,以后根据INR的稳定情况每周监测1次或更少｡若行长期治疗,约每4周测定INR并调整华法林剂量1次[12]｡抗凝治疗的持续时间因人而异,一般对于黄种人来说出血事件概率较大,故抗凝治疗INR宜小于3.0[13],口服华法林的疗程至少为3～6个月｡Prandoni等[14]表示对于某些高危患者,如反复发生深静脉血栓形成或PTE､特发性DVT､遗传因素导致的DVT等,用药时间应相应延长,甚至终身抗凝｡孙峰､戴月梅[15]针对华法林抗凝治疗肺栓塞患者的疗程进行临床研究,结果表明口服华法林抗凝治疗3､6个月组的有效率､出血发生率､1年复发率差异均无统计学意义｡故对无已知再发危险因素的次大面积肺栓塞患者,可考虑3个月短程抗凝治疗｡

2.5 冠心病与急性心肌梗死 19世纪60年代学者提出口服抗凝药物可以用于急性心肌梗死患者,给予标准强度抗凝(INR 1.5～2.5)即可防止心肌梗死后脑卒中及肺栓塞的发生｡多个临床试验均表明,口服华法林可以明显降低脑卒中及肺栓塞的发生率,但只有其中一个试验表示可以降低病死率｡通过对口服华法林的心肌梗死患者1～6年随访,系统评价认为,从长期来看华法林可以使病死率及非致命性再发心肌梗死下降20%｡欧洲数个研究评价了年龄大于60岁,且服用华法林超过6个月的心肌梗死患者,结果显示,相对对照组他们具有较低的心肌梗死再发率及脑卒中事件[16]｡Saczynski与Spencer[17]研究也得出类似结果,即心肌梗死后口服华法林可以使心肌梗死再发率下降50%,脑卒中发生率下降60%｡

Buresly等[18]将小于75岁的3 630例心肌梗死患者随机分为华法林组､阿司匹林组及联合用药组,随访2年发现联合用药组病死率､非致命性心肌梗死再发率最低,其次是华法林组,这两组间没有明显区别｡华法林组及联合用药组的出血发生率均高于阿司匹林组,但这些出血事件均不很严重｡2007年ACC/AHA不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南建议,对于经皮冠状动脉介入治疗(intracoronary stenting,PCI)术后置入裸支架或药物支架者,在阿司匹林和氯吡格雷的基础上加用华法林｡总结目前的研究现状,阿司匹林联合高强度或中度华法林治疗心肌梗死效果较好,但有可能增加出血的风险,故建议医疗条件允许的情况下,注意监测INR,及时调整华法林用量,以此来减少出血事件的发生｡

3 特殊情况下的抗凝治疗

3.1 颅内出血后的抗凝治疗 对于给予抗栓治疗而发生颅内出血(intracranial hemorrhage,ICH)､蛛网膜下腔出血或硬脑膜下血肿的患者,在急性期至少1～2周停用所有抗凝和抗血小板药物,并且用新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合浓缩物和维生素K来纠正华法林药效是合理的｡对于那些发生脑梗死风险相对较低(例如有心房颤动但无既往卒中)的患者和伴有淀粉样血管病风险较高(例如高龄且有脑叶ICH)的患者,或者整体神经系统功能较差的患者,应考虑使用抗血小板药物预防缺血性卒中｡对高危血栓栓塞并考虑重启华法林治疗的患者,建议应在首次ICH发生后的7～10d实施｡

3.2 孕期抗凝治疗 孕期前3个月建议停用华法林,以低分子肝素替代治疗｡文献报道对于行机械瓣膜置换患者,权衡瓣膜血栓及华法林胚胎病,建议于孕4～9月继续华法林抗凝治疗,至孕40周予以计划引产,产后可以正常母乳喂养｡应用低分子肝素抗凝治疗时注意监测活化部分凝血激酶时间或肝素测定｡

4 结 语

华法林在抗凝治疗中有明显优势,但其具有出血并发症另外监测INR较繁琐,这些因素严重影响了华法林的临床应用,故亟待组织大型华法林临床研究,进行系统评价,总结出适合中国人的INR标准值,从而进一步减少华法林用药后不良反应事件的发生率,充分体现华法林的良好抗凝作用｡

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10.3969/j.issn.1671-8348.2012.16.034

A

1671-8348(2012)16-1652-03

2011-10-08

2011-12-22)

•综 述•