聚焦减肥药物新进展

齐默尔曼

聚焦减肥药物新进展

齐默尔曼

来自美国马萨诸塞州波士顿的T h o m a s Najarian医学博士申请了该复方制剂的专利。Najarian博士说：“我认为这可能是个值得尝试的好药，有太多的机制参与饮食，因此仅仅阻断一个受体很难起效。因此要想有效的治疗肥胖，必须阻断很多不同的受体，必须经常且有力的阻断。”

Najarian博士第一次是给一个重450磅的癫痫患者使用，最后这个患者的体重下降至240磅。“这是这个癫痫患者多年来体重最轻的一次，我也发现了一定比例的药物能抵消彼此的副作用，而这要追溯到1999年。”

Najarian博士一直在研究芬特明/托吡酯复方制剂的效果，直至2001年获得专利。 他共进行了接近40项临床试验，对这些试验数据进行分析，结果发现无论是高血压、糖尿病、还是血脂异常的患者，即使是异常严重的患者都有最大程度的改善。这是大家最希望看到的结果。

芬特明/托吡酯复方制剂（PHEN/TPM ER）中芬特明的剂量低于其在氟苯丙胺/芬特明（fen-phen）复方制剂中的剂量，后者因可引起明显的心脏瓣膜问题从而导致从市场中撤出。PHEN/TPM ER每日只需服用一次，有低剂量和高剂量两种剂型（分别含有芬特明7.5mg和15mg）；而fen-phen中含有芬特明16mg，且每日需服用三次。

托吡酯主要用于治疗偏头痛及癫痫，具有一些严重的副作用，比如胎儿毒性、加快静息心率、自杀意念、青光眼、睡眠障碍、认知损害、代谢性酸中毒、低血糖、低血压及肾脏并发症等。PHEN/ TPM ER中托吡酯的剂量很低以减轻其副作用。低剂量剂型含有46mg的托吡酯，而高剂量剂型含有92mg。在癫痫治疗中，托吡酯可以每次用到200mg，每日两次。

在公布的5项研究中，包括服用低剂量剂型PHEN/TPM ER、高剂量剂型PHEN/TPM ER以及安慰剂的患者。

（一）糖尿病研究结果

研究1是关于PHEN/TPM ER减重及治疗糖尿病药物使用的双盲研究。基础研究时间为56周，延期研究为56周。在减重方面，低剂量组及高剂量组基本上一样，体重下降约9%，而安慰剂组体重增加了2%（P＜0.0001）。在安慰剂组，需要糖尿病药物治疗的患者净增加了25.5%（P=0.0005），而低剂量组及高剂量组，分别净增加了0.0%、3.1%（P=0.0005）。

该研究的作者Timothy Garvey医学博士是阿拉巴马州伯明翰VA医学中心的内分泌学家，认为PHEN/TPM ER对肥胖患者除了减重外可能还有其他有利的治疗效果。他说：“我认为这可以用于阻止糖尿病前期的患者及代谢综合征的患者向糖尿病的进展。”

Garvey博士指出：“减轻体重的效果能持续2年多，并能改善血糖的控制。安慰剂组在研究期间糖尿病药物使用的剂量及数量均有所增加，而PHEN/TPM ER组没有。”

PHEN/TPM ER的存在将改变临床实践吗？Garvey博士认为尽管他的医学小组进行了相当严格的生活方式干预和减肥手术，“我们还有空间去帮助我们的病人减轻中等程度的体重（10%～15%）。PHEN/TPM ER的出现使之成为可能。每个肥胖的2型糖尿病患者均可以考虑该方法。”

（二）合并症研究结果

在研究2中，根据埃德蒙顿肥胖分期系统分类（EOSS），将研究者分为3组-EOSS1（躯体症状及功能受限方面具有轻度危险因素），EOSS2（肥胖相关的慢性疾病及中度活动受限），EOSS3（终末期器官损害及重要功能受限）——不管是否存在合并症，所有患者在经过56周PHEN/TPM ER的治疗后体重均有明显下降。

来自加拿大埃德蒙顿市阿尔伯塔大学的Arya Sharma医学博士是该研究的合著者，强调了该研究的主要结果。“不论患者是否有合并症，他们的体重仍有明显的下降。与药物剂量无关，较高剂量的药物与较明显的体重下降之间没有统计学差异意义。”

Sharma 医生补充道，尽管EOSS3组的患者较EOSS2患者更虚弱，但两组之间的副作用没有差异。因此，从耐受性角度来看，看起来合并有器官损害的患者与无合并者对HEN/TPM ER的耐受性是一样的。

（三）血压及甘油三酯的研究结果

研究3在2500例的研究中发现PHEN/TPM ER除了减轻体重外还可以明显改善血压、甘油三酯及血脂的水平。

该研究的参与者Sharma医生指出：这两种药物合用时能发挥协同作用，能使患者的体重下降明显，约10%～12%。

Sharma医生还说：“这种复方制剂的研制关键是不仅剂量低，而且长期缓慢释放。这不仅使不良反应减轻并能增加患者的耐受性。释放缓慢意味着药效可以维持24小时，因为这些药物的半衰期仅仅几个小时，因此，每天需要多次服药，而每天服用一粒胶囊可明显改善患者的依从性。”

（四）心血管风险研究结果

研究4是路易斯安那州立大学安佩宁顿生物医学研究中心的Timothy Church和他的同事对心血管风险进行的研究。作为主要的终点事件之一，56周时体重减轻，最小二平方均值百分位数在安慰剂组、低剂量组及高剂量组分别为1.5%、8.3%及10.4%（P＜0.0001 vs 安慰剂组）。在该研究中，PHEN/TPM ER中的低剂量组和高剂量组较安慰剂组收缩压有明显下降（5.2% vs 5.2% vs 2.1%，P＜0.0001），舒张压的下降也较明显(3.3% vs 2.9% vs 1.9%，P＜0.05)。与安慰剂组相比，低剂量及高剂量组的PHEN/TPM ER可轻度加快心率(+0.6次/分 vs +1.6次/分 vs 无变化)。

对各组进行心率收缩压乘积（RPP）分数计算，收益最大的是低剂量的PHEN/TPM ER组。安慰剂组、低剂量组及高剂量组的RPP较基线的平均下降率分别为0.13、0.23及0.18。

在研究期间，12.6%的患者因为出现治疗相关的紧急不良事件而退出研究。安慰组、低剂量组及高剂量组的退出率分别为8.4%、11.6%及17.3%，严重不良事件的发生率分别为3.3%、2.8%及3.6%。

上报的不良事件包括感觉异常、口干、便秘、味觉障碍、失眠、头晕及恶心。总之，这些不良事件的发生率超过5%，其中服用PHEN/TPM ER组的不良事件发生率是安慰剂组的1.5倍。

（五）治疗方法的研究结果

在研究5中，Vivus公司研究员Roman Dvorak医学博士和他的同事提出了治疗方案以改善疗效。该方案为逐渐增加剂量，起始剂量为3.75mg PHEN/23mg TPM每日一次，持续2周。然后增加剂量至7.5mg PHEN/46mg TPM每日一次持续12周。同期计算患者体重下降程度，体重下降超过体重的3%即认为对该药物有反应，可继续维持该剂量；若体重下降不足体重的3%者需终止研究或增加剂量。

接受增加剂量的患者逐渐增加至中间剂量11.25mg PHEN/69mg TPM ER，每日一次，持续两周；然后再次增加剂量至全量为15mg PHEN/92mg TPM ER，持续12周。在全量持续12周结束时，若患者体重下降超过体重的5%为有反应者，将继续维持此剂量；体重下降不足5%者为无反应者，将终止研究。

12 周后，83.5%的患者为有反应者。1年后，安慰剂组体重下降为1.2%（n=979），接受7.5mg PHEN/46mg TPR ER的有反应者体重下降约11.4%（n=348）。

Dvorak博士说，“该研究中不仅无反应者体重下降最少，有反应者体重下降最大，更重要的是该方案的实施可使有反应者的效果更好。大部分不良反应发生在早期，常发生于治疗的前几个月，无反应者被终止研究后最后留下的都是受益者，具有更低的风险。这是一件非凡的事情。”

Dvorak博士强调该研究的关键是在12周让内科医生决定患者的体重下降是否达到了3%及6个月时剂量是否需要增加。他说：“我们必须保证真正得益的患者继续接受治疗，所有的内科医生均会受到培训。我们认为这非常重要。”

很多内科医生在会议上对PHEN/TPM ER表现出了非常谨慎的热情。阿拉巴马州奥本的Zenon Bednarski医生表示，他必须来参加这个会议以弄清楚PHEN/TPM ER 的药理学优点，以便在临床中应用该药。

“我们不喜欢肥胖治疗诊所，他们通常让患者锻炼或节食以减轻体重。这对家庭医生来说太难了，但广大患者对帮助他们减轻体重有巨大的需求。重要的是FDA新近批准了两种药物用于减肥（氯卡色林在6月份被FDA批准用于治疗肥胖）。”

来自瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡医学院的Erik Hemmingsson医学博士说：“内科医生常常因为缺乏有效治疗肥胖的药物而感到沮丧。我们因缺乏药物而挣扎了很多年，这绝对有必要，这个药看起来非常有效。”

Hemmingsson博士同时也非常关注PHEN/ EPM ER可能的副作用。然而，他注意到该药的组成部分均可以作为单药治疗。他说：“这或许是一种安全的做法，因为这两种药早已被批准上市，而且很多大型研究都已经验证过。我对该药很兴奋但还有些担心。”

欧盟批准

Hemmingsson博士曾提及该药仍未被欧盟监管局批准。Vivus公司表示，上周第一次向欧洲监管当局提出的申请并未期望能获得批准。

Barbara Troupin医学博士是Vivus公司的科学交流与风险管理副主席，他解释说，欧盟批准过程可能也会采取与美国相同的按部就班的迭代过程。“10月份，我们将会得到纸质的反馈，到时我们将知道如何处理这些异议。”

Troupin博士指出，公司应该为所有接受PHEN/TPM ER治疗的女性在服用药物前进行妊娠试验，在服药期间每月也要进行妊娠试验。她还补充道：“这不是药房的协议，而是医生和患者之间的协议。公司会为内科医生提供免费的培训项目，这是自愿的。我们鼓励医生参加这个培训项目，虽然不参加并不限制你的处方权。

目前PHEN/TPM ER在美国只有两家国家连锁药店销售——沃尔格林（美国最大连锁药店）和CVS公司（美国最大的药品零售商）。

PHEN/TPM ER的专利拥有者Najarianis博士非常期望这些研究的完成，这些研究将公布PHEN/TPM ER除了减肥之外的最终益处。

“在未来3到4年，我们将会看到结果，并且知道PHEN/TPM ER是否会减少心血管事件导致的死亡。我相信PHEN/TPM ER会的”，他对此充满自信。

【编者按】胖人发生2型糖尿病通常可以从胰岛素抵抗角度去解释，那么为什么很多瘦人同样会得糖尿病呢？今年8月的PLoS Genet杂志上刊出了一篇论文就探寻了瘦人和胖人在2型糖尿病发病上的差异，该研究旨在通过对2型糖尿病病例按BMI分层，来确认LAMA1基因的遗传风险变异，并发现瘦人体内更多的风险变异。毫无疑问，弄清楚瘦人与胖人在2型糖尿病发病中的差异，对于预防和治疗都意义重大。

10.3969/j.issn.1672-7851.2012.010.001

Medscape网站

（刘灵佳 编译中南大学糖尿病中心/中南大学湘雅二医院内分泌科）

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