高血压左室重构中的心肌细胞凋亡

谢 辉 综述 陶连方 审校

高血压左室重构是对慢性动脉压力超负荷的一种代偿性反应，压力负荷持续性增高将导致心肌收缩力下降。左室重构包括:①病理性心肌细胞肥大伴胚胎性基因再表达;②心肌细胞的凋亡与坏死;③细胞外基质过度沉积或降解增加［1］。引起重构的主要因素有两类即血流动力学和神经内分泌－细胞因子系统。神经内分泌－细胞因子系统的激活对心肌重构起关键的促发作用并且该系统的长期、慢性激活促进心肌重构并造成心功能恶化［2］。因此有关神经内分泌－细胞因子系统在心肌重构和心衰中的作用引起了广泛的关注。近年来的研究表明神经内分泌－细胞因子系统引起的心肌重构主要是通过信号转导和细胞凋亡过程参与的。关于高血压左室重构与心肌细胞凋亡的关系和内在的机制，目前国内外研究还处于起步阶段，这方面的报道很少。本文就最近这方面的研究作一综述。

1.高血压左室重构过程中存在细胞凋亡

细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是一种与细胞坏死截然不同的主动性非炎症细胞死亡过程，由相关基因调控，激动内源性的核酸内切酶而导致DNA降解。国外近来的研究发现，高血压的主要靶器官中均存在细胞凋亡现象，而且细胞凋亡与心肌肥厚的严重程度相平行。推测细胞凋亡在左室重构中发挥重要的作用。细胞凋亡在调节细胞数量和结构重构中有重要作用，并已经在很多导致心衰的心血管疾病(如缺血性心脏病)的形态学研究中发现了细胞凋亡的证据［3，4］。细胞凋亡可能在代偿性心肌肥厚向失代偿性心衰转变过程中起重要作用。LVH演进到心力衰竭的机制并不完全清楚。在这一过程中也发现有心肌细胞数量的进行性减少和纤维化加重。

2.高血压左室重构过程中心肌细胞凋亡的机制

心肌细胞凋亡可因各种刺激因素而诱发，有多种机制参与，并涉及多种基因表达的变化。主要涉及以下几个方面。

2.1 心肌细胞凋亡的诱因 ①缺氧:长时间缺氧可引起心肌细胞凋亡，且随着缺血时间的延长，心肌细胞的数量明显增加。高血压左室肥厚时，其心肌毛细血管稀疏，心肌供血减少相对缺氧，引起心肌和血管内皮细胞凋亡。②氧化应激:另有很多研究发现氧化应激可诱导心肌细胞凋亡，很多导致凋亡的原因可产生自由基。这些自由基可以使P53上调，使DNA破坏;使脂质过氧化，使通透性增加，胞内Ca2+离子超载;激活Ca2+/Mg2+依赖性内切酶。近来一氧化氮(NO)自由基在细胞凋亡中的作用受到广泛关注。有报道NO能诱导细胞凋亡，TUNEL阳性率和诱导型NO合成酶增高相平行，推测高血压左室重构过程中心肌细胞凋亡可能与此有关。③体液因子与细胞因子:最近研究认为体液因子与细胞因子是心肌细胞凋亡重要决定因素。AngⅡ对心肌细胞具有营养效应，是负责心室重建的重要因素。其受体AT1阻断可防止重建，引起培养的乳鼠心肌细胞凋亡，而AT2受体促进细胞凋亡［5］，这表明AngⅡ通过两种不同的受体亚型对细胞生长起相反的作用。AT2受体通过相互独立的细胞内信号通路调节凋亡，AT2受体通过丝裂原活化蛋白激酶磷酸化酶1(MKP-1)、丝氨酸/苏氨酸磷酸化酶2A(PP2A)、酪胺酸磷酸化酶(SHP-1)使细胞外信号调节激酶(ERK)失活而导致Bcl-2去磷酸化。但在体高血压心肌细胞凋亡与循环中和局部分泌的AngⅡ的浓度的关系尚未见报道。最近发现胰岛素样生长因子1(IGF-1)可以阻止梗死区的存活心肌细胞发生凋亡［6］。④机械负荷:压力负荷通过自分泌和旁分泌的神经体液因素诱发特异性信号传导，导致凋亡级联的引发。Gaq是一种受体后信号的传导分子，压力超负荷时，在心肌细胞的AT1受体、内皮素1受体和α1-肾上腺受体等启动后可8i通过Gaq引发细胞凋亡［6］。有研究发现左室选择性表达的Gaq的转基因大鼠可以导致心肌肥厚和心力衰竭，并且肥厚的心肌细胞容易诱发凋亡。心肌梗死和心力衰竭时，由于心脏舒张期机械负荷加重，可导致心肌细胞凋亡［6］。⑤氧化负荷:氧化负荷可引起心肌梗死后非梗死区心肌细胞凋亡和肥厚。在心梗后心脏处于高动力状态、室壁张力增高以及心动过速，氧化代谢持续性上调，氧化负荷增高，可激活JNK(压力激活蛋白激酶的一种)，后者使c-jun和ATF-2转移活化结构域活化，引起心肌细胞凋亡、增殖和肥厚。

2.2 肌细胞凋亡的信号通路 各种诱因必须通过一定的途径方能引起心肌细胞凋亡，在高血压左室重构过程中的心肌细胞凋亡目前认为有以下途径参与:①氧化还原调节系统:由氧自由基和NO/ONOO激活。②细胞因子受体 Fas/TNF-α家族连接细胞内信号通道:Fas基因编码的Fas抗原与其配体的相互作用可能介导缺氧诱发的心肌细胞凋亡。TNF-α可通过肿瘤坏死因子受体－1(TNFR1)介导，引起心肌细胞膜神经鞘氨醇增多，它可引起培养心肌细胞凋亡［6］。③caspase酶:caspase酶是一个类似白介素-1β转换酶(ICE)的半胱氨酸蛋白酶家族的总称，caspase-3可被受体(如Fas)产生信号或线粒体联系的细胞色素C所激活，再通过激活脱氧核糖核酸酶(CAD)引起DNA降解、细胞凋亡［7］。④G蛋白偶联受体依赖的，由配体或拮抗剂引起的刺激:如血管紧张素Ⅱ以及其受体信号系统Gai/Gaq，还有与Gaq相联系的其他途径。

2.3 调控细胞凋亡的主要基因及其调控机制 在细胞凋亡的分子生物学研究中，发现有很多基因参与细胞凋亡的基因调控，其中包括 ced基因、bcl-2基因、ICE基因、P53基因、Fas/Apo基因以及c-myc基因等。这些基因在一定条件下引起特异型细胞发生与凋亡有关的变化，因此不能简单地称之为凋亡基因。随着研究的不断深入，会发现更多与细胞凋亡有关的基因。

近来研究较多的是Bcl-2家族。Bcl-2基因最初是在人体B－细胞淋巴瘤中发现，其功能并不象其他原癌基因一样刺激细胞生长，而是延长细胞生存。Bcl-2原癌基因是一种主要存在于线粒体膜以及核膜的蛋白质，与细胞凋亡呈负相关，Bcl-2高表达可抑制凋亡而不影响细胞有丝分裂。目前哺乳动物已经鉴定了15个Bcl-2家族成员，它们作为细胞凋亡过程中的调节因子，包括2类功能相反的蛋白间形成同源或异源二聚体，从而拮抗对方的生物学效应，因此Bcl-2家族中抑制和促进细胞凋亡2类蛋白的比例决定了细胞在受凋亡信号刺激时是否发生凋亡。

3.讨论

在实验性高血压和人类高血压，已经明确心肌细胞凋亡参与高血压左室重构，并且在向心衰的转变中起决定性作用。基于高血压左室重构中心肌细胞凋亡发生调控机制，防止高血压左室重构主要有两条路径:直接抑制细胞内凋亡机制和抑制启动凋亡的凋亡信号。目前用于抗高血压的药物已经证明可以抗心肌细胞凋亡，尤其是抗神经体液系统的药物。另外，抑制细胞凋亡调节和执行机制的分子是目前防治高血压左室重构和心力衰竭的新的策略。

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