年轻早期高分化子宫内膜样腺癌或子宫内膜不典型增生保留生育功能的Ⅱ期临床研究

单波儿 任玉兰 孙建民 涂小予 蒋朝霞 居杏珠 臧荣余 王华英

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科，△病理科，▲放射诊断科，

复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

子宫内膜癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤之一，多见于绝经后女性，其中绝经前女性占20%～25%，而40岁以下的女性占3%～14%［1-4］。早期子宫内膜癌的标准治疗方式为分期手术(全子宫双附件切除＋盆腔淋巴结清扫＋腹主动脉旁淋巴结清扫＋腹腔洗液/腹水细胞学检查)，虽然疗效显著(IaG1子宫内膜样腺癌术后5年生存率可达93.4%)，但是这些患者同时永久丧失了生育功能。年轻子宫内膜癌患者经常伴有肥胖、多囊卵巢综合征、无排卵月经周期、不孕等高雌激素暴露背景，病灶多表现为局灶性、高分化、无或仅有浅肌层浸润，孕激素受体通常为阳性，这为孕激素治疗提供可能。

早在上个世纪60年代就有孕激素治疗晚期或转移性子宫内膜癌的报道［5］，此后不断有孕激素治疗高分化子宫内膜样腺癌和(或)子宫内膜不典型增生的病例报道以及回顾性分析［6-7］，这些研究结果表明，对于尚未生育而要求保留生育功能的年轻子宫内膜癌患者，孕激素治疗可能是有效且安全的。近年来的6项前瞻性研究结果进一步肯定了孕激素治疗子宫内膜不典型增生或早期高分化子宫内膜样腺癌的可行性［7-13］。

但是这部分患者的治疗现在尚未形成规范，治疗前评估筛选、孕激素合适的治疗剂量、疗程、疗效评估时间以及评估方法、妊娠时机、随访方案等均尚未达成共识。本研究为一项单臂、开放性、前瞻性研究，旨在评估醋酸甲地孕酮(160 mg/d)治疗早期高分化子宫内膜样腺癌和(或)子宫内膜复杂性不典型增生过长的可行性、安全性，并进一步探讨合适的受试者筛选、疗效评估以及随访方案。

1 资料和方法

1.1 临床资料

本研究的对象为复旦大学附属肿瘤医院自2006年1月至今收治的40岁以下经病理诊断证实为高分化子宫内膜样腺癌和(或)子宫内膜复杂性不典型增生，且有强烈保留生育功能愿望并签署知情同意书的初治患者。本课题经复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会批准，计划入组20例患者。

20例患者的中位年龄30岁(20～36岁)，中位体重指数为23.2(BMI：17.4～37.9)；8例患者未婚或离异，另12例患者已婚；1例患者已经生育，另19例患者均未曾孕育，其中6例(30%)患者有不孕症病史；1例患者有糖尿病史；5例患者有多囊卵巢综合征病史。14 例患者宫腔镜下清宫术病理证实为高分化子宫内膜样腺癌，其中5例合并子宫内膜不典型增生过长；另6例患者宫腔镜下清宫术病理证实为子宫内膜不典型增生。

1.2 治疗前评估

治疗前2周内行盆腹腔MRI排除肌层浸润、宫颈受累以及子宫外转移；行血清CA125水平检测并排除血清CA125>20 Um/L的患者；未行宫腔镜检查患者治疗前行麻醉下宫腔镜检查，明确有无残留肿瘤以及病灶位置、大小以利于后期评估，并尽可能清除残留病灶；清宫刮出组织由本院2位妇科肿瘤病理专家诊断明确并排除淋巴血管间隙浸润患者；免疫组化检测受试者肿瘤组织雌孕激素受体表达并排除孕激素受体阴性患者；排除有其他肿瘤病史(皮肤基底细胞癌除外)、肝肾功能以及凝血功能异常、有精神病史的患者；必要时可行腹腔镜检查排除子宫外转移灶，特别是及时发现同期原发卵巢肿瘤可能。受试者充分知情该治疗方式是非标准治疗方案以及相关风险，愿意密切随访。

1.3 治疗方案

餐后半小时口服醋酸甲地孕酮160 mg/d，连续使用12周后行肿瘤评估，完全缓解(complete response，CR)和疾病稳定(stable disease，SD)的患者，继续使用醋酸甲地孕酮160 mg/d口服，12周后再次评估治疗效果。连续2次肿瘤评估为CR的患者可停药进入随访以及准备妊娠阶段。连续2次肿瘤评估为SD或肿瘤进展(progressive disease，PD)患者行手术治疗。连续2次肿瘤评估为部分缓解(partial response，PR)患者，可继续用药12周后再行肿瘤评估或直接改行根治性手术。对于用药期间有阴道不规则出血或PR、SD的患者，下个周期用药剂量增加25%。

1.4 治疗中评估

治疗开始后每4周随访1次，进行详细的病史询问(特别是服药期间有无阴道出血)、体格检查，复查血常规、肝肾功能、血清CA125，B超监测子宫内膜厚度。在治疗的第12周和24周，再次行盆腹腔增强MRI检查以及宫腔镜检查+刮宫(+/-)病灶切除术。刮出组织行病理检查明确有无子宫内膜癌或不典型增生组织及是否存在蜕膜样变。肿瘤评估结果定义：手术标本中无癌组织或不典型增生过长组织残留为CR；残留增生过长内膜，无不典型细胞残留为PR；组织病理学和治疗前相同为SD；不典型增生过长患者出现子宫内膜癌病灶或高分化内膜癌患者出现中低分化肿瘤病灶或影像学检查提示出现子宫肌层浸润或子宫外转移灶为PD。

1.5 治疗后评估以及随访

治疗结束后每隔3个月随访1次，进行妇科检查、血液学检查以及盆腹腔影像学检查(MRI或B超评估子宫内膜情况)，每3～6个月进行1次刮宫(病理提示阴性)直至妊娠，妊娠后行根治性手术。对于治疗后CR而暂时无生育愿望的患者以及妊娠后拒绝手术治疗的患者，行口服短效避孕药维持治疗，并每6个月进行诊刮评估。对于妊娠后拒绝手术治疗的患者，产后初次月经来潮后，需要下次行经前进行诊刮评估，且需要终生密切随访。

2 结 果

所有受试者均按照研究方案进行治疗前评估，严格按照研究方案进行治疗(糖尿病患者或胰岛素抵抗患者口服二甲双胍)以及疗效评估，其中1例患者接受了腹腔镜手术，未发现子宫外病灶。1个疗程后14例(70.0%)患者CR，子宫内膜样腺癌患者和子宫内膜不典型增生患者各占9例和5例，另有1例子宫内膜不典型增生患者SD，2例子宫内膜样腺癌患者PR，3例子宫内膜样腺癌患者为SD；2个疗程后共计17例(85.0%)患者CR，6例子宫内膜不典型增生者均为CR，2例原为PR的子宫内膜样腺癌患者第二次肿瘤评估为CR，3例子宫内膜样腺癌患者连续两次肿瘤评估均为SD(2次清宫组织中均可见子宫内膜癌组织)，2例接受手术治疗，其中1例有浅肌层浸润；另1例患者拒绝手术，要求再继续服用醋酸甲地孕酮320 mg/d，半年后清宫病理仍为子宫内膜样腺癌，患者要求停止治疗随访，现带瘤生存22个月。无患者在治疗中肿瘤进展。

初次治疗结束后中位随访26个月(9～60个月)，所有患者均存活。1例(16.7%)原病理证实为不典型增生患者在治疗结束后9个月复发接受手术治疗，术后病理证实为子宫内膜不典型增生。3例(27.3%)原病理为子宫内膜样腺癌患者分别在治疗结束后10、12和24个月复发，2例复发病理仍为高分化子宫内膜样腺癌，行手术治疗，未发现肌层浸润。另1例患者复发时诊刮病理为子宫内膜不典型增生，再次使用醋酸甲地孕酮治疗后肿瘤评估为CR。

随访截止至2012年2月，2例成功妊娠，其中1例患者顺产一健康女婴。后者产后拒绝手术治疗，定期随访未见肿瘤复发。所有受试者在一个周期治疗后体重均有所增加(4～10 kg)，予健康指导后体重增加得到控制。无血栓发生病例，无Ⅱ级以上肝功能受损病例。

3 讨 论

虽然育龄期女性子宫内膜癌发病率不高，但是这部分患者往往有强烈的保留生育功能的愿望。Soliman等［14］报道，70%年轻子宫内膜癌患者发病时尚未生育。虽然孕激素用于治疗子宫内膜不典型增生以及早期高分化子宫内膜癌已经近半个世纪，但是用于评估该治疗方法可行性、有效性、安全性的前瞻性研究结果却不多，选择合适的受试者依然是一大挑战［7-13］。

Gunderson等［15］的系统综述分析纳入了2004—2011年间发表的45篇文献，共391例子宫内膜不典型增生或早期子宫内膜癌患者(包括5项前瞻性研究)，最常用的药物为醋酸甲羟孕酮(49%)、甲地孕酮(25%)、IUD(19%)；常用的剂量为醋酸甲羟孕酮 60～1 800 mg/d，醋酸甲地孕酮剂量 10～320 mg/d；共计314例(77.7%)患者孕激素治疗有效，87例患者(22.2%)治疗无反应，CR的中位时间为6个月(1～18个月)；中位随访39个月后，208例(53.2%)的患者完全缓解，96例(24.6%)患者复发，中位复发时间24个月(4～72个月)；40%的患者治疗期间每3个月进行1次诊刮或内膜活检。本研究是首个关于醋酸甲地孕酮(160 mg/d)治疗子宫内膜不典型增生或早期高分化子宫内膜癌的Ⅱ期临床研究。结果表明，该治疗方案初治有效率(完全缓解)为85.0%(17/20)，略高于文献报道；4例完全缓解患者随访中复发，35.0%(7/20)的患者治疗无反应或完全缓解后复发，略低于文献报道，可能与本研究的筛选标准比较严格相关。

分析所有相关文献可以发现，仅仅部分早期(局限于黏膜)、高分化子宫内膜样腺癌患者适用孕激素保守治疗。虽然有中分化或浅肌层浸润的子宫内膜癌保守治疗成功的案例［16-18］，但在更多的文献报道中，孕激素治疗失败接受手术的患者，术后病理证实存在子宫肌层浸润或卵巢转移或同期的卵巢和子宫内膜双原发癌［7-13］。Signorelli等［9］的研究中提到11例行保守治疗的早期高分化子宫内膜癌9例最后行手术治疗，其中仅1例患者术后病理提示病灶局限于黏膜内，且为高分化子宫内膜样腺癌。本研究3例治疗失败的患者中1例患者术后病理证实存在子宫浅肌层浸润。

与门诊子宫内膜活检相比，刮宫术(dilatation and curettage，D&C)诊断子宫内膜癌的准确性明显提高，但是本研究要求所有患者用药前均行宫腔镜检查，因为相比较而言，宫腔镜下活检或清宫术诊断子宫内膜癌的准确性更高(灵敏度86.4%，特异度为99.2%)［19］，同时可以明确病灶部位以利于以后的随访；而宫腔镜下肿瘤病灶切除同样可以起到减瘤效果，且有文献报道仅仅行宫腔镜下子宫内膜病灶切除治疗早期子宫内膜癌成功的案例［20-21］。值得注意的是，宫腔镜检查可能会增加子宫内膜癌细胞腹腔内播散的机会，但是腹水细胞学阳性对于子宫内膜癌预后的影响尚未有定论。因此，研究者认为宫腔镜检查目前仍不失为早期子宫内膜癌患者保守治疗前评估宫腔状况的可靠方法。

目前用于评估子宫肌层浸润以及子宫外转移的影像学方法包括经阴道超声、盆腔CT或MRI检查。Kim等［22］比较了上述3种检查方法诊断子宫内膜癌深肌层浸润的准确率、灵敏度和特异度分别为69%、50%、81%，61%、40%、75%和89%、90%、88%，建议采用盆腔MRI评估子宫内膜癌肌层浸润深度。本中心研究发现盆腔MRI判断子宫肌层浸润深度的准确性为70%，略低于文献报道。而在本研究中，14例子宫内膜癌患者盆腔增强MRI均未见肌层浸润，但3例治疗失败的患者中1例患者术后病理证实存在子宫浅肌层浸润。

绝经后女性子宫内膜癌同期合并卵巢癌的概率为2%～5%，但是年轻子宫内膜癌患者同时并发卵巢癌的概率为11%～29%［23］，部分受累卵巢组织无明显增大而难以被MRI检查发现［23-24］。因此，有学者建议将剖腹探查或腹腔镜检查作为治疗前常规筛选手段，其中后者因为微创应用较广［25］。腹腔镜检查可以行腹腔洗液和(或)腹水细胞学检查，对整个盆腹腔包括卵巢进行全面探查，必要时可以行多处活检，包括卵巢活检、腹膜后淋巴结以及腹膜活检。本研究在后期将腹腔镜检查作为子宫内膜癌患者保守治疗前可选择的评估手段之一，1例患者因卵巢肿块治疗前接受腹腔镜手术，术后病理证实为子宫内膜异位症。虽然本研究中4例因治疗失败行手术治疗的子宫内膜癌患者均未发现卵巢转移或卵巢伴发癌，但是因为病例数较少，不能因此否认腹腔镜检查在发现子宫外转移灶中的价值。

血清CA125和子宫内膜癌子宫外转移相关。本中心既往回顾性研究发现，血清CA125>20 U/mL的患者子宫外转移的概率较血清CA125<20 U/mL的患者明显增加(P=0.003)。因此，本研究中将血清CA125>20 U/mL作为排除标准之一，而其在治疗前筛选中的价值尚有待于进一步研究。

对于要求保守治疗的子宫内膜不典型增生患者必须告知其有合并子宫内膜癌的可能。文献报道17%～50%分段诊刮或子宫内膜活检为子宫内膜不典型增生的患者术后病理证实为高分化子宫内膜样腺癌［26-29］。子宫内膜不典型增生和高分化子宫内膜样腺癌的鉴别非常困难，诊断的可重复性较差。Zaino等［29］报道了306例子宫内膜不典型增生患者术后病理诊断结果，经由3位病理医生阅片，38%的病例诊断为子宫内膜不典型增生，29%的病例诊断为子宫内膜癌，18%的病例诊断为子宫内膜简单型增生过长，另有7%的病例诊断为正常子宫内膜。本研究中45.4%(5/11)的子宫内膜不典型增生患者合并高分化子宫内膜样腺癌。

文献报道，1/3经保守治疗的患者最终肿瘤复发［7-15］。这一比例显著高于接受根治手术的患者，因此所有接受保守治疗的患者必须密切随访，在完成生育功能后即行根治手术，而近期无生育要求者可口服避孕药或低剂量孕激素维持治疗。

13例治疗成功的患者中6例有生育要求，目前已经有2例(33.3%)成功自然受孕，其中1例已经顺利分娩，而 Gunderson等［15］的综述中妊娠率为35.7%(78/218)。本中心为肿瘤诊疗中心，缺乏专业生殖辅助医生的支持，如能与生殖辅助中心、内分泌诊疗专家合作，有望进一步提高患者的妊娠率。

本中心的Ⅱ期研究进一步表明，醋酸甲地孕酮治疗子宫内膜不典型增生以及早期高分化子宫内膜样腺癌安全、可行、有效；但是治疗后复发率较高。因此，患者均需要充分了解该治疗方案是非标准治疗方案，以及相关风险，并愿意终生密切随访。

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