妊娠滋养细胞肿瘤保留生育功能的治疗

赵峻 向阳

中国医学科学院北京协和医院妇产科，北京 100730

妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasms，GTN)包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤，并以前两者多见。在化学药物用于临床治疗前，该类患者的死亡率高达90%，尤以绒毛膜癌为甚，凡有转移者几乎全部在短期内死亡，是严重威胁妇女生命的妇科恶性肿瘤之一。随着有效化疗药物的应用，患者的治疗效果有了明显改善，治愈率达到90%以上［1］。随着生物医学模式向社会心理医学模式的转变，临床医师和患者逐渐意识到肿瘤治疗的远期影响，如生育功能的丧失有可能对肿瘤患者产生一些负面的冲击，从而严重影响患者的生活质量，甚至影响对后续治疗的配合。GTN多发生于生育年龄妇女，患者通常有生育要求，因此临床医师在为GTN患者制定治疗方案时，应选择对生育功能影响最小的方案。

1 保留生育功能的治疗方案

GTN的治疗有特殊性，化疗是首选。对于诊断为GTN的患者，可首选保留生育功能的治疗方案进行治疗。由于化疗的远期不良反应有第二肿瘤发生率增加以及绝经年龄提前等风险，对这些患者长期严密随诊是很有必要的。另外，在开始治疗前必须告知患者化疗的不良反应，如化疗有导致卵巢功能障碍或卵巢早衰的潜在风险，如果治疗过程中有化疗耐药的迹象，仍然有切除子宫的可能。

1.1 全身静脉化疗

用于初治、低危GTN患者的一线化疗方案有氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) 或放线菌素D (actinomycin，ACT-D)单药化疗等，存活率可达100%［2］。随机对照研究显示：脉冲式的ACT-D方案疗效优于MTX周疗，并且不增加不良反应。而联合MTX和ACT-D方案则明显增加了不良反应，并且未提高治愈率。在GOG的一项随机三期临床试验中，脉冲式ACT-D的优越性得到证实：240例低危GTN患者随机分为MTX 1周治疗组(30 mg/m2，每周1次)和ACT-D 2周治疗组(1.25 mg/m2，每2周1次)，结果两组的不良反应相似，而ACT-D组完全缓解率更高［3］。

初治的高危患者可以选用长春新碱+5-FU+ACT-D或者依托泊苷＋甲氨蝶呤＋ACT-D/长春新碱+环磷酰胺(EMA/CO)，治疗存活率约为86%［2］；对于耐药或复发的患者，则可选择多药联合方案，如长春新碱+5-FU+ACT-D+依托泊苷(etoposide，VP16)或依托泊苷＋甲氨蝶呤＋ACT-D/依托泊苷+顺铂(EMA/EP)，耐药患者的5年生存率为43%～60%［2，4］。

上述化疗方案的具体用法及注意事项如下［5］。

1.1.1 5-FU单药方案

5-FU 28～30 mg/(kg·d)加入到500 mL 5%葡萄糖注射液中，静脉滴注(8～10 h匀速滴注)。8～10 d为1个疗程，间隔12～14 d。

1.1.2 甲氨蝶呤单药方案

甲氨蝶呤1～2 mg/(kg·d)加入到4 mL 0.9%氯化钠溶液中，肌内注射(第1、3、5、7天使用)；四氢叶酸为甲氨蝶呤用量的10%，加入4 mL 0.9%氯化钠溶液中，肌肉注射(第2，4，6，8天使用)。8 d为1个疗程，间隔14 d。化疗期间口服小苏打碱化尿液，使尿pH值>6.5，尿量>2 500 mL/d。

1.1.3 ACT-D单药方案

ACT-D 500 μg加入到200 mL 5%葡萄糖注射液中，静脉滴注(1 h滴完)，5 d为1个疗程，间隔9 d。

1.1.4 长春新碱+5-FU+ACT-D方案

长春新碱2 mg加入到30 mL 0.9%氯化钠溶液中，第1天化疗前3 h静脉推注(仅用1 d)；5-FU 25～26 mg/(kg·d)加入到500 mL 5%葡萄糖注射液中，静脉滴注(8 h匀速滴注)；ACT-D 5～6 μg/(kg·d)加入到200 mL 5%葡萄糖注射液中，静脉滴注(1 h滴完)。6～8 d为1个疗程，间隔17～21 d。

1.1.5 长春新碱+5-FU+ACT-D+依托泊苷方案

长春新碱2 mg加入到30 mL 0.9%氯化钠溶液中，第1天化疗前3 h静脉推注(仅用1 d)；依托泊苷100 mg/(m2·d)加入到500 mL 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注(1 h滴完)；ACT-D 200 μg/(m2·d)加入到200 mL 5%葡萄糖注射液中，静脉滴注(1 h滴完)；5-FU 800～900 mg/(m2·d)加入到500 mL 5%葡萄糖注射液中，静脉滴注(8 h匀速滴注)。5 d为1个疗程，间隔17～21 d。

1.1.6 EMA/CO(依托泊苷＋甲氨蝶呤＋ACT-D/长春新碱+环磷酰胺)方案

第1天：ACT-D 500 μg加入到200 mL 5%葡萄糖注射液中，静脉滴注(1 h滴完)；依托泊苷100 mg/m2加入到500 mL 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注(1 h滴完)；甲氨蝶呤100 mg/m2加入到30 mL 0.9%氯化钠溶液中，静脉推注；甲氨蝶呤200 mg/m2加入到1 000 mL 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注(12 h匀速滴完)。每日补液总量2 500～3 000 mL，尿量应>2 500 mL/d，不足者应补液，化疗当日口服碳酸氢钠碱化尿液，使尿pH>6.5，否则需补碳酸氢钠。

第2天：ACT-D 500 μg加入到200 mL 5%葡萄糖注射液中，静脉滴注(1 h滴完)；依托泊苷100 mg/m2加入到500 mL 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注(1 h滴完)；四氢叶酸 15 mg加入到4 mL 0.9%氯化钠溶液中，肌内注射，每12 h 1次(从静脉推甲氨蝶呤24 h后开始，共4次)。

第8天：长春新碱(vincristine，VCR) 2 mg加入到30 mL 0.9%氯化钠溶液中，化疗前3 h静脉推注；环磷酰胺600 mg/m2加入到500 mL 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注(2 h滴完)。当天补液1 500～2 000 mL。

第15天重复下一个疗程的第1天。

1.1.7 EMA/EP(依托泊苷＋甲氨蝶呤＋ACT-D/依托泊苷+顺铂)方案

第1、2天同EMA/CO方案。第8天：依托泊苷150 mg/m2加入到500 mL 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注(1 h滴完)；顺铂75 mg/m2加入到300 mL 3%氯化钠溶液中，静脉滴注(1 h滴完)。用顺铂后补液：5%葡萄糖1 000～1 500 mL，胶体液(如706代血浆或万汶)500 mL，15%氯化钾溶液20 mL，呋塞米20 mg。保持尿量>2 500 mL/d。第15天重复下一个疗程的第1天。

1.2 动脉栓塞/动脉插管化疗

由于GTN具有亲血管性，可能合并或继发子宫动、静脉畸形(如子宫动静脉瘘)而发生突发的致命性的大出血，我们不推荐行清宫术控制出血，因为清宫术可能会加重出血，尤其对于出血严重并且超声检查见血流丰富的患者。传统的治疗方法主要是急诊行全子宫切除术或子宫动脉结扎挽救患者的生命。

然而，上述方法并非处理大出血最理想的方法，因为有手术和麻醉双重风险。另外，由于肿瘤的亲血管性和肿瘤组织的质地较脆，使得止血有时较为困难，有10%以上的患者无法通过子宫动脉结扎控制盆腔大出血；全子宫切除术后患者则永久性丧失了生育功能。近30年来，放射介入技术的发展带动了选择性血管造影和经导管栓塞技术的进步。通过介入治疗对盆腔主要肿瘤供血血管进行选择性栓塞在临床上已逐渐得到普及，相对于其他治疗方法而言，其侵袭性较小，既避免了手术，又避免了生育功能的丧失，患者可以在有意识的镇静状态下接受治疗，无须特殊麻醉。因此，对于经验丰富的医师，盆腔动脉(包括子宫动脉和髂内动脉)栓塞可以作为手术治疗的替代疗法，非常适用于治疗生命体征平稳并要求保留生育功能的大出血患者［6］。

动脉插管化疗突出的优点在于降低了化疗药物的总剂量，而肿瘤局部的药物浓度较高，既提高了疗效，又降低了化疗不良反应的程度和发生率，甚至肝转移的患者都可以通过肝动脉插管化疗获得完全缓解。因此，只要影像学检查提示有子宫内血供丰富的病灶存在、或提示有肝转移，均为动脉插管化疗的适应证。常用于GTN动脉插管化疗的药物有甲氨蝶呤和5-FU/氟脱氧尿苷(floxuridine，FUDR)，动脉插管灌注化疗可以分为3种形式［5］。

⑴一次性动脉灌注化疗法：主要适用于肺转移瘤的支气管动脉灌注化疗，术后仅需局部加压包扎24 h即可。

⑵皮下植入贮液盒：对技术要求较高，但对患者的日常生活影响较小。

⑶持续动脉灌注化疗：适用于盆腔及肝转移患者，可以有效提高时间依从性药物的疗效，术后需要保留动脉插管数天。因此，下肢需要持续制动，需教会患者轴向翻身以防插管移位、药物外渗而造成不良后果。术后护理极为重要，应注意观察臀部皮肤情况、对比双侧足背动脉的搏动及双下肢皮温及肤色是否一致，如有异常应及时处理。

1.3 保守性手术治疗

1.3.1 子宫病灶切除+子宫重建修补术

经过多疗程的化疗后，患者的血清β-HCG水平维持在正常值的上限以上，并且排除了假阳性的可能，影像学检查提示子宫仍有局限性病灶存在，子宫外病灶少或无，患者因骨髓抑制而无法耐受多疗程化疗，并要求保留生育功能者，可行子宫内病灶切除+子宫重建修补术，以减少化疗药物的使用剂量，缩短化疗的疗程，提高治愈率。

保留生育功能的手术应在高度选择的病例中施行，对于年老、无生育要求的患者不提倡进行保留生育功能的手术。术前一定要行阴道超声检查、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)或正电子发射断层照相(positron emission tomography，PET)等影像学检查，以明确病灶的部位和范围。

术中应仔细探查盆腔、腹腔脏器，再次确定病灶的部位、范围、数目，以明确手术范围，确定为局限性病灶，方可施行保守性手术，切不可一味强调保留生育功能而忽视了疾病治疗的彻底性。此外，切口要充分暴露，操作要轻柔，采用锐性解剖。切除病灶时应包括肿瘤及其周边组织0.5～1 cm，其后在子宫肌层多点注入5-FU或MTX，缝合时勿留死腔。手术以一期缝合(对合缝合或“8”字缝合)为宜，以避免二次手术导致剩余的子宫过小，再次妊娠时易发生流产或早产，不足以完成生育。术后应严格避孕1年以上，妊娠期要按照高危妊娠处理，分娩后应对胎盘做病理检查，HCG水平应持续监测至产后6个月。

应当强调的是，化疗应与手术同时进行，术前、术中、术后均需结合化疗，一般手术选择在化疗疗程的中间进行，应使体内化疗药物浓度保持在一定的水平上，以防术中、术后瘤细胞扩散和转移，而且术中即使有瘤细胞播散也可得到控制。术前1～2 d常规行全身静脉化疗，术后第1天应继续化疗，完成疗程。治疗到完全恢复后，仍需巩固1～2个疗程。缺点是化疗药物阻碍纤维组织的生长，导致伤口延期愈合，拆线过早有可能发生伤口裂开，故需将拆线时间延迟到术后11 d或该疗程化疗结束后，术后还需要进行影像学检查并监测血清β-HCG。

子宫局部病灶切除加子宫重建术后获得成功的足月妊娠已有报道，甚至在剖宫产术中见到子宫病灶挖除术的原瘢痕仍然完整［7］。术后继发妊娠并非没有风险，术后可能有宫腔内或子宫外的粘连，而导致不育或妊娠后反复流产，此时则可能需二次手术治疗，如行宫腔镜联合腹腔镜检查及治疗。即使成功妊娠，在妊娠晚期及分娩期仍有子宫破裂的风险，因此在妊娠期应当加强监测，多需选择性剖宫产术终止妊娠。

1.3.2 子宫破口修补术

由于GTN具有很强的侵袭性，快速生长和肌层的侵袭可以继发子宫穿孔，发生腹腔内出血甚至休克，此时则需急诊手术。这些患者往往在术前尚未接受过化疗，肿瘤常常较大，如果强调将肿瘤切净，则残余的子宫容积过小，今后无法完成生育。因此，对于子宫肿瘤较大而破裂口相对较小者，在行急诊手术时，切除部分肿瘤组织送冰冻病理检查，如病理类型为对化疗较为敏感的侵蚀性葡萄胎或绒毛膜癌，可以不必强调一次切除全部肿瘤，尤其是从未接受过化疗的初治患者，单针或“8”字缝合，以达到止血目的，术后再辅以强有力的化疗，亦有治疗成功的报道［8］。但如果病理类型为对化疗不甚敏感的胎盘部位滋养细胞肿瘤，则不建议行此术式。由于该术式仅以止血为主要目的，有化疗后仍需二次手术切除子宫的可能，因此，术前应充分告知患者相关风险。该术式仅作为在治疗GTN子宫破裂、强烈要求保留生育功能的患者中一个备选方案。

1.3.3 腔镜技术在GTN治疗中的应用

随着腔镜技术的发展，部分患者可以通过腔镜治疗。在腹腔镜下缝合技术熟练的前提下，可以在腹腔镜下行子宫病灶挖除+修补术；对于影像学提示突向宫腔内病灶也可以通过宫腔镜予以切除，减少了开腹手术的损伤。

1.4 放疗

放疗在GTN的治疗中作用有限但很重要，常用于治疗脑转移和肝转移，以减少局部出血，也常被用于高危转移性患者的多科协作治疗中，多药联合化疗和放疗可以控制出血和缩小肿瘤，在经选择性患者中可以保留生育功能，并能提高患者的整体预后。

全脑照射通常采用2 000～4 000 cGy照射剂量，同时进行联合化疗，在选择性患者缩野追加照射。在治疗过程中发生脑转移或治疗获得完全缓解后脑部复发的患者，其预后较治疗前就有脑转移的患者差。初治的脑转移患者接受联合化疗和放疗者存活率可达50%～75%［9］。一项描述性研究表明，大剂量全身联合化疗+早期神经外科手术的疗效与同步放化疗类似［10］。

肝转移患者在接受全肝照射的同时加以化疗，存活率仅为13%。为了减少放疗导致的肝炎，推荐的全肝照射剂量为2 000 cGy，分2周进行［11］。

由于肾脏对放疗的耐受性较差，双侧肾脏转移很难通过放疗得到控制，单侧肾脏转移可以接受放疗，但联合放化疗对肾脏转移的疗效不确切［11］。

1.5 其他治疗

GTN常常合并子宫出血，尤其是清宫术后的患者，通常的治疗方法是行子宫切除术或子宫动脉结扎/栓塞。Kolomeyevskaya等［12］报道在行清宫术后通过宫腔内插入双腔导尿管(Folley尿管)压迫止血，从而保留患者的生育功能。可见，宫腔内双腔导尿管的放置可以避免各种侵袭性操作，如子宫切除术和动脉栓塞等。

另外，对于侵蚀到子宫肌层的病灶，全身化疗效果不佳时，选择经阴道超声引导下局部注射MTX(50 mg)，可以使β-HCG水平下降和肿块缩小。

2 治愈后再次妊娠的结局及相关辅助生育技术的应用

2.1 治疗后的妊娠结局

化疗后妊娠者的流产率、胎儿畸形率及产科并发症发生率并无增加，长期随访治愈后的GTN患者所生婴儿染色体畸变率与正常人群亦无明显差异，甚至已有远处转移的患者，治愈后仍能正常生育。患者在接受了栓塞治疗和(或)动脉插管化疗后子宫及卵巢功能一般也不受影响，治愈后均可自然恢复正常月经，并已有成功足月妊娠的报道。

一项大样本的荟萃分析显示，在GTN行化疗后的2 657例次妊娠中，2 038例(76.7%)活产，71例(5.3%)早产，34例(1.3%)死产，378例(14.2%)自然流产［13］。尽管死产的发生率增加了，但先天畸形仅见于37例婴儿(占1.8%)，与普通人群一致。因GTN接受化疗后希望妊娠的患者中仅有7%未能成功受孕。MTX单药化疗与多药联合化疗对妊娠率和妊娠结局均无影响。偶尔有患者在随诊不足12个月就意外妊娠，此时因血清HCG水平升高，需要行超声检查以鉴别妊娠或疾病复发。在停化疗6个月内妊娠者发生异常的风险较高，包括：自然流产、死产和重复性葡萄胎。Zhu等［14］报道，绒毛膜癌或侵蚀性葡萄胎患者经多疗程化疗后，停化疗1年内妊娠的22例中足月分娩9例，废胎6例，分别为停化疗后(9.8±2.2)个月和停化疗后(6.5±3.8)个月妊娠。因此，建议停化疗1年以内用屏障法避孕，1年后如无复发迹象，则可以解除避孕。

保守性手术后的避孕时间基本同子宫肌瘤剔除术：如果子宫切口未进宫腔，应避孕至少3个月；如果切口进入宫腔，则应避孕半年以上。虽然已经有较多子宫病灶挖除+子宫重建术后成功妊娠和分娩的患者，但仍有子宫穿孔、子宫破裂发生的可能。由于孕期有子宫瘢痕破裂的风险而属于高危妊娠，孕期应通过超声检查对子宫瘢痕处的厚度严密监测。

有葡萄胎病史的患者再次妊娠时发生葡萄胎的概率较正常人群高，由1‰升高到1%，甚至更换配偶后发生率亦不降低［15］。因此，建议这些患者再次妊娠的早孕期应行超声检查，以确认是否为正常妊娠；在妊娠终止后6周应行β-HCG测定，以除外发生滋养细胞疾病的可能。对于反复多次患葡萄胎的妇女、高度怀疑为家族性复发性葡萄胎的患者，在其计划再次妊娠前，应行遗传学检查以预测再次妊娠发生葡萄胎的风险，并于妊娠后进行产前诊断，早期发现异常妊娠。

2.2 辅助生育技术的应用

大多数患者在解除避孕后可以自然受孕，因此应当在随诊中鼓励患者尽量自然受孕。但是化疗有可能对部分患者的卵巢功能造成一定影响，患者在化疗期间及停止化疗后可能出现闭经、经量减少、继发不孕等，则需积极采用辅助生育技术(主要是促排卵)进行治疗。有学者对常用的促排卵药物应用于GTN患者的安全性进行了荟萃分析，结果发现，GTN患者治愈后用促排卵药物助孕者发生葡萄胎及持续性滋养细胞疾病的风险与自然受孕者基本一致［16］。虽然应用辅助生育技术后有继发妊娠滋养细胞疾病的风险，但可能与辅助生育技术本身无关，而是患者及其配偶自身原因导致易于发生妊娠滋养细胞疾病。

另外，在化疗前采集、冻存部分卵巢组织，可以使由于化疗引起的卵巢早衰的患者保留生育功能，不需要卵巢刺激就可保留大量卵子。但是该方法容易保留具有潜在恶性的细胞，所以必需经病理证实为阴性后方可冻存。

3 总结

生育功能的丧失对GTN患者情绪和身体的影响是复杂而深远的，保留生育功能提高了患者的生活质量，但其他相关问题如：化疗后发生第二肿瘤、各种治疗后的卵巢早衰等还需要更多的关注和研究。

［1］LURAIN J R.Gestational trophoblastic disease Ⅱ:classification and management of gestational trophoblastic neoplasia［J］.Am J Obstet Gynecol, 2011, 204(1): 11-18.

［2］NOAL S, JOLY F, LEBLANC E.Management of gestational trophoblastic disease［J］.Gynecol Obstet Fertil, 2010,38(3): 193-198.

［3］OSBORNE R J, FILIACI V, SCHINK J C, et al.Phase Ⅲ trial of weekly methotrexate or pulsed dactinomycin for low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a gynecologic oncology group study［J］.J Clin Oncol, 2011, 29(7): 825-831.

［4］FENG F, XIANG Y, WAN X, et al.Salvage combination chemotherapy with floxuridine, dactinomycin, etoposide, and vincristine (FAEV) for patients with relapsed/chemoresistant gestational trophoblastic neoplasia［J］.Ann of Oncol, 2011,22(7): 1588-1594.

［5］向阳.宋鸿钊滋养细胞肿瘤学［M］.3版, 北京: 人民卫生出版社, 2011: 163-168.

［6］TSE K Y, CHAN K K, TAM K F, et al.20-year experience of managing profuse bleeding in gestational trophoblastic disease［J］.J Reprod Med, 2007, 52(5): 397-401.

［7］LEISEROWITZ G S, WEBB M J.Treatment of placental site trophoblastic tumor with hysterotomy and uterine reconstruction［J］.Obstet Gynecol, 1996, 88(4 Pt 2): 696-699.

［8］ESTRELLA J L, SORIANO-ESTRELLA A L.Conservative management of uterine rupture in gestational trophoblastic neoplasia: a report of 2 cases［J］.Int J Gynecol Cancer,2009, 19(9): 1666-1670.

［9］SOPER J T.Role of surgery and radiation therapy in the management of gestational trophoblastic disease［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2003, 17(6): 943-957.

［10］SOPER J T, SPILLMAN M, SAMPSON J H, et al.High-risk gestational trophoblastic neoplasia with brain metastases:Individualized multidisciplinary therapy in the management of four patients［J］.Gynecol Oncol, 2007, 104: 691-694.

［11］HANNA R K, SOPER J T.The role of surgery and radiation therapy in the management of gestational trophoblastic disease［J］.Oncologist, 2010, 15(6): 593-600.

［12］KOLOMEYEVSKAYA N V, TANYI J, COLEMAN N M, et al.Balloon tamponade of hemorrhage after uterine curettage for gestational trophoblastic disease［J］.Obstet Gynecol, 2009,113(2 Pt 2): 557-560.

［13］RODRIGUEZ N, GOLDSTEIN D P, BERKOWITZ R S.Treating gestational trophoblastic disease［J］.Expert Opin Pharmacother, 2010, 11(18): 3027-3039.

［14］ZHU L, SONG H, YANG X.Pregnancy outcome of patients conceiving within one year after chemotherapy for gestational trophoblastic tumor: a clinical report of 22 cases［J］.Chin Med J (Engl), 1998, 111(11): 1004-1006.

［15］FISHER R A, KHATOON R, PARADINAS F J, et al.Repetitive complete hydatidiform mole can be biparental in origin and either male or female［J］.Hum Reprod, 2000,15(3): 594-598.

［16］PETIGNAT P, VASSILAKOS P, CAMPANA A.Are fertility drugs a risk factor for persistent trophoblastic tumour?［J］.Hum Reprod, 2002, 17(6): 1610-1615.