清热化湿改善慢性肾功能衰竭微炎症状态研究进展

孙 悦 何立群*

（上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021）

微炎症状态普遍存在于肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的机体内。何谓微炎症状态，是指一种非微生物感染引起，表现为全身循环中炎症标志但不及炎性细胞因子轻度持续升高，导致患者各种并发症的低强度、慢性进展的非显性炎症状态[1]。CRF不仅存在微炎症状态，而且是CRF并发AS、营养不良的主要原因，导致所谓“营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合症（MIA综合症）”[2]。由于该炎症状态不同于微生物感染引起的全身炎症反应综合症，症状隐匿，尚未引起临床上的足够的重视。中医药研究者对于中医证型与微炎症关系及有关单味中药、有效成分及中药复方在改善慢性肾功能衰竭方面进行了大量的研究，发现许多中药，特别是清热化湿类中药能改善微炎症状态，延缓肾功能衰竭的进展，显示了中医药治疗，慢性肾功能衰竭方面的优势。本文就此作一综述。

1 湿热贯穿于慢性肾功能衰竭始终

在祖国医学中未见慢性肾功能衰竭的专门论述，但根据其临床症状的发生、发展与转归，应属于中医学“水肿”、“癃闭”、“虚劳”等范畴。辨证论治是中医认识和治疗疾病的基本原则。刘艳秋[3]认为感受六淫是发病的外因和诱因。赵润栓等[4]认为慢性肾功能衰竭总属本虚标实的病变，本虚是指气血阴阳俱虚、脏腑功能衰败而失调；标实是指湿热、血瘀、痰浊等毒邪蕴蓄。而研究表明，湿热在慢性肾功能衰竭发生发展过程中起重要作用，如在慢性肾炎、肾病综合症等疾病中，湿热的消长与临床疗效密切相关[5]。孙氏等[6]通过对152例慢性肾炎患者观察发现，慢性肾炎患者中，兼湿热者高达83.3%。余江毅等[7]观察251例慢性肾病患者发现，肾功能不全兼见湿热者占83.64%（46/55），肾功能正常兼见湿热证者占65.82%（129/196）。肾脏病中湿热形成的原因，极其复杂，既有外感所致的，也有湿热内生的，还有内外合邪以及药物饮食等原因，皆可产生湿热证。根据历代医家论述，结合现代临床分析，湿热的产生大概有以下几种因素：①居住之处卑湿，或冒雨涉水，水湿之气内侵，或平素饮食不节，湿蕴于中，脾失健运，湿邪郁久化热，而成湿热。②劳倦过度，损伤脾气，加上饥饱无常，造成脾气亏损，水湿内生，郁而化热，酿成湿热。③素体正虚，或病后体弱，复感风热之邪，外邪与内湿相合，郁而化热，亦成湿热。④其他原因，如过服壮阳之药，或长期使用激素等药物，每易生热，再与水湿相合而成[8]。慢性肾功能衰竭病位在肾，由肾及脾，再及于肺。有学者认为，脾肾两虚是慢性肾炎发病的内因，但在慢性肾功能衰竭的整个病程中，都有不同程度的邪实状态的存在，其中又以湿热毒邪最为常见。患者尿中出现红细胞、白细胞、管型等沉渣增多，都是湿热的标志。慢性肾炎病程长且迁延难愈，脏腑亏损，正气不足，虚则不耐邪侵。湿热之邪又可由体内而生，内外湿热之邪交攻于肾，加重肾之损伤，表现为寒、热、虚、实错杂，日久难愈，甚至脾肾衰败，湿热内蕴以至于肾功能衰竭[9]。故可以认为，疾病初起风邪挟湿邪，中期气阴两虚，晚期湿中挟热，这是慢性肾功能不全的病理变化的基本转归，在个别病例或病程的某个阶段，可阴损及阳，时或显示阳虚的某些症状，但终非主要矛盾。概言之，在慢性肾炎以及肾功能严重损害的过程中，湿热是贯穿始终的病邪；而脾肾两脏则是损害的主要病位。

2 湿热与慢性肾功能衰竭微炎症状态

微炎症状态在慢性肾功能衰竭进展、并发症的发生发展方面已引起广泛关注。近年来对慢性肾功能衰竭及其机制的探索，发现微炎症反应与慢性肾功能衰竭关系密切，研究表明维持性血液透析患者普遍存在微炎症状态[10]，故在非透析阶段积极利用祖国医学来改善微炎症状态无疑是延缓慢性肾功能衰竭患者进入到终末期慢性肾功能衰竭的重要方法之一。

中医虽无微炎症状态的病名，但微炎症状态的病理物质是炎症因子，因此可归为中医的“浊毒”、“湿热”范围。CRF本质属于虚证范围，由于脾肾虚损，往往伴有不同程度的炎症因子增高。微炎症状态从中医角度，其本虚标实的病机

特点已为大多数医家所认可，且有一个共识，即都认为肾虚是微炎症状态形成的根本。在邪实方面，大多数医家认为湿热、痰浊、瘀血和浊毒为主。且一般认为湿热为邪实之首[11]。

慢性肾功能衰竭时的微炎症状态即可谓是湿热内蕴。湿热湿浊因脏腑功能失调和气血运行失常而导致机体的生理或病理产物不能及时排除，而致痰、瘀、浊、水等蕴积体内，因此湿热不仅是病理产物，又是新的致病因素，是一种病势胶着、顽固不愈的病理概念。湿热证重时细胞因子及炎症介质活跃，造成小球、小管及间质的病理损伤，最终导致肾纤维化。何立群[12]认为“湿热”作为加重慢性肾功能衰竭的影响因素，与高度表达的细胞生长因子和代表炎症的白介素对肾组织的损害有关。王忆平[13]发现慢性肾功能衰竭急剧加重湿热证患者的血清TNF、IL-6水平明显高于正常人，且随着血肌酐的升高亦显著增高，同时和湿热证中医症候积分呈明显正相关。故可认为，慢性肾功能衰竭的机体内的各种代谢紊乱（包括水、电解质、酸碱平衡失调）及慢性肾功能衰竭时的高表达、分泌增加及蓄积增多的CRP、ACG、AngII、AOPP、TNF、LP（a）及MCP-1等都能称之为“湿热”。

3 清热利湿改善微炎症状态的机制及疗效

中医认为，慢性肾功能衰竭病程迁延，久病入脏，尤以脾肾两脏为主，脾肾两虚则水湿代谢障碍，水湿蕴久而化热，故均存在不同程度的恶心、纳差、呕吐、口苦、口中黏腻等湿热症状。在朱辟疆等[11]将69例非透析慢性肾功能衰竭微炎症状态患者辨证中认为夹湿热证者微炎症状态程度最明显。于敏等[14]在中医药改善慢性肾功能衰竭微炎症状态研究中发现，各治疗方法中多以清热利湿方法为主。

3.1 抑制炎症的发生

慢性肾功能衰竭微炎症状态时糖基化终末产物（AGE）及晚期氧化蛋白产物（AOPP）在体内聚积，它们可以与单核/巨噬细胞表面特异性受体结合，分泌大量的黏附分子，并激活NF-κB，分泌大量炎性细胞因子如IL-6、IL-1及TNF-α等，肝脏在这些炎性细胞因子（特别是IL-6）刺激下，分泌大量急性时相蛋白如C反应蛋白（CRP）、淀粉样蛋白（ALL）等而肾脏及血透均不能将这些大分子炎性蛋白及细胞因子及时清除，血中炎症因子蓄积[15]。近年来发现大黄的主要有效成分大黄鞣质、大黄酸、大黄素对于急性炎症的早期渗出、毛细血管透性增高、白细胞游走等显示出较好的对抗作用[16]，大黄可通过抑制IL-6的分泌减轻免疫炎症反应而保护肾功能[17]，延缓CRF微炎症的进程。

3.2 增加抗氧化能力

慢性肾功能衰竭抗氧化能力降低，氧化应激增强，产生大量的氧自由基，刺激单核细胞产生大量的TNF-α、IL-6及IL-1等炎性细胞因子。慢性肾功能衰竭的氧化应激增强的原因与体内某些毒性物质蓄积有关，其中比较明确的有晚期氧化蛋白产物（AOPP），AOPP既是氧化应激的产物，其本身又能诱导和加重氧化应激, 刺激单核细胞分泌炎性细胞因子[18]。蒲超等[19]研究复方丹参片对维持性血液透析患者氧化应激和微炎症的影响，结果透析患者的CRP、IL-6、TNF-α、晚期氧化蛋白产物（AOPP）、丙二醛（MDP）明显高于正常对照组、超氧化物歧化酶（SOD）显著低于正常对照组。常规透析组3月时AOPP、MDA较服药前增加，SOD降低，CRP、IL-6、TNF-α增加但无显著差异。透析加丹参组在1～3个月时MDA、AOPP明显低于服药前以及同时点常规透析组，而SOD则显著增高，第3个月所测CRP低于服药前以及同时点常规透析组，但IL-6、TNF-α降低不明显，透析加丹参组各时点的CRP、IL-6、TNF-α、AOPP、MDA仍高于正常对照组，SOD低于正常对照组。认为血液透析可能加重维持性血液递析患者的氧化应激和微炎症状态，复方丹参片能有效地改善维持性血液递析患者的氧化应激和微炎症状态。

3.3 减少肾小球系膜区基质积聚

伍劲华[20]采用健脾益气、祛湿清热、补肾活血法，选用肾衰合剂（黄芪、补骨脂、淫羊藿、鹿衔草、鱼腥草、白术、当归、大黄、茯苓、川芎、菟丝子、制何首乌）治疗慢性肾功能衰竭患者的整体功能代偿及微炎症状态。结果证明肾衰合剂能促进慢性肾功能衰竭患者整体功能代偿及改善微炎症状态，并且有研究[21]证实滋肾清热能抑制肾小球系膜细胞增殖，减少系膜区基质积聚。其机理可能与其抑制肾小球细胞分泌的IL-1、TNF-α的活性有关。

3.4 改善脂质代谢

CRF患者TG、TC、LDL均有不同程度的升高，尤以TG、LDL升高最显著，而HDL则降低。脂代谢异常参与了微炎症状态的发生，LP（a）是近年来颇受关注的一类脂蛋白[22]，是一种类似低密度脂蛋白的脂质，是动脉粥样硬化斑块中重要的脂质成分。近年来有报道认为，LP（a）对判断是否有炎症有重要意义，是敏感的炎症标志蛋白之一，甚至比CRP更敏感的急性时相蛋白[23]，可能为慢性肾功能衰竭患者微炎症状态的原因之一。现代药理研究证实：大黄能促进肠蠕动，减少外源性胆固醇的吸收可提高肝LDL受体mRNA的水平，减少内源性胆固醇的合成；黄连、黄芩能抑制氧化脂质的生成，降低TG、LP（a），提高HDL、APOA1水平[24]。

3.5 改善营养状态

慢性肾功能衰竭常合并营养不良[25]。传统的观念认为能量和蛋白质摄入不足、尿中蛋白的丢失是引起慢性肾功能衰竭营养不良的主要原因，但进一步的动物实验发现，给动物注射重组IL-6及IL-6转基因小鼠可以引起血清白蛋白明显降低及肌肉消耗等营养不良症状。CRF营养不良患者血中炎性细胞因子增高，这些有力的说明微炎症是引起营养不良的重要原因。目前认为，微炎症状态导致营养不良的机制主要是炎症因子抑制白蛋白及肌肉蛋白的合成,加速骨骼肌蛋白分解代谢，以及抑制食欲，使营养成分摄入减少。杨曙东等[26]研究以黄芪为君、淮山药和生白术为臣，加之肉苁蓉、白豆蔻、丹参、生大黄组成的健脾益肾方，以氨基酸胶囊口服作为对照，治疗前后检测血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、血清胆固醇、肌酐、尿素氮等指标。结果显示健脾益肾方能明显改善CRF营养不良患者的营养状况。魏连波等[27]利用腺嘌呤饲料喂养大鼠制作CRF模型，腹膜透析后判定为营养不良的大鼠分成人参养荣汤组、生理盐水组、肾灵对照组，研究人参养荣汤对CRF腹膜透析营养不良大鼠营养状况的改善作用。结论是人参养荣汤对CRF-腹透营养不良大鼠的营养状态有改善作用。

4 清热利湿在改善慢性肾功能衰竭微炎症状态的地位

近年来随着对CRF研究的不断深入，逐渐认识到湿热这一致病因素在其发生发展过程中起着重要作用。中医认为，肾病日久，正气亏虚，气虚则水湿运化无力，水湿蕴久则化浊化热，相应的机体一些相应的微观指标也出现了相应的变化。余氏等[28]对87例慢性肾功能衰竭临床对比观察发现，湿热证组尿唾液酸（SA）、尿N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶（NAG）含量明显高于非湿热组。经单味清热利湿药黄蜀葵花治疗后，尿SA、NAG均呈显著性下降，尿蛋白量亦明显减少。现代药理学研究证明，清利湿热中药能降低血液黏滞度，使肾小球毛细血管通透性降低，并能调整肾脏微循环及改善肾小球间质细胞基质增生，改善肾脏血供，改善肾功能。王亿平等[29]研究发现，CRF急剧加重湿热证患者的血浆黏度、血栓素B2（TXB2）明显升高，6－酮－前列素F1α（6－keto－PGF1α）显著下降，从而促使血栓素A2/前列素I2（TXA2/PGI2）代谢失衡，导致肾血管收缩，进一步加重了CRF 的高凝状态；余江毅等[30]研究发现，湿热证及湿热挟瘀证三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B均显著增高（P＜0.01），而高密度脂蛋白胆固醇显著降低（P＜0.01），提示高脂血症与湿热关系尤其密切，而这种高脂血症及高凝状态恰恰是加重微炎症状态重要因素。由此而得出，对于湿热证的治疗，是控制CRF微炎症状态的基本大法。

5 讨论与展望

微炎症状态是慢性肾功能衰竭竭存在的病理表现，尤其是肾脏疾病进展到终末期慢性肾功能衰竭竭的共同途径，因此，微炎症状态的程度预示着肾功能受损的程度，决定慢性肾脏病患者的预后，从而对其发生、发展的机制及其防治越来越受到国内外学者的关注。所以缓解微炎症状态的有效治疗即可以阻断或延缓慢性肾功能衰竭的进程。对于慢性肾功能衰竭竭目前大多数采用对症治疗，从根本上难以阻止CRF的进展，而祖国医药在这一方面显示出广阔的前景，结合现代医学的一体化治疗，控制微炎症状态，尽可能地减慢CRF患者进入透析的速度和改善生活质量，具有极大的社会效益和经济效益。

从资料看，目前中药缓解CRF微炎症的实验研究备受重视，已对大黄、草果等单味中药及其提取物有较深入的实验研究，且对一些经验复方也进行了研究，但因中药复方配伍的多样性、单味药成分的复杂性以及剂型的影响，使中药方剂作用机理的研究多停留于临床观察阶段，实验研究甚少，多数实验尚不够成熟，缺乏深入系统的研究，如作用机制、中药复方的有效成分、药理、药效的研究仍较少。而在中药患者CRF微炎症状态的临床研究方面，资料极少尤其缺乏多中心、随机的临床研究报道。这是因为目前CRF的中医药疗效评定的标准不一，用药疗程亦各有异，且有些方药缺乏实验研究，机理不明，不易反复验证，为国内外医药界人士及CRF患者广泛接受尚有一定困难。同时，笔者认为：①应用单味药、提取物改善CRF微炎症状态难以发挥中医整体及辨证治疗的优势。中医治疗学的精髓在于整体观念、辨证论治。CRF微炎症的产生是一个多环节、多途径作用的过程，任何一种治疗药物只能干预其过程中某个或某几个环节。②传统大复方难深入研究。中药的成分复杂多样，其有效成分尚未完全弄清，虽然中药复杂的成分产生了多靶点的作用环节，但却给有效成分的筛选、提取造成了困难，以致作用机理的研究难以开展。③通过以上探讨与研究，应用清热利湿法及方药患者CRF微炎症具有可靠的理论基础与客观依据。鉴于上述两点，可将清热利湿方药进行拆方研究，运用客观数据来阐明清热利湿法及方药的协同作用；可将传统大复方“变小”，通过对不同配伍药物及配伍剂量的对比研究，筛选最佳配伍形式，这可能是中药复方研究的突破点之一。

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