应激性高血糖与急性心肌梗死1）

顾 萍，江时森

急性心肌梗死（AMI）时常合并反应性高血糖即应激性高血糖（stress－induced hyperglycemia，SHG）。ST段抬高 AMI患者中，应激性高血糖发病率可高达50%[1]，既往无糖尿病的AMI患者给予口服糖耐量试验检查，2型糖尿病或糖耐量异常的发病率高达65%[2]。一项 Meta分析结果表明，急性心肌梗死时应激高血糖与患者病死率密切相关[3]，同时无论患者是否存在糖尿病，入院时血糖在（140～180）mg/d L均可以增加充血性心力衰竭或心源性休克的风险。因而，及时准确认识AMI伴有的应激高血糖并有效干预，对于改善AMI预后有重要意义。

1 急性心肌梗死时应激高血糖产生的机制

1.1 神经体液调节系统激活 急性心肌梗死患者交感神经兴奋，内分泌系统及代谢失衡，血中升糖激素如儿茶酚胺类激素、糖皮质激素、生长激素、胰高血糖素、生长激素等分泌增加，胰岛素分泌相对或绝对不足，促进糖原分解，糖原异生途径增强，引起血糖升高[4]。

1.2 潜在的糖代谢紊乱 急性心肌梗死患者自身往往存在严重而持久的糖代谢紊乱，如已有糖尿病而从未诊断，或有空腹血糖受损及糖耐量异常。这种预先存在的糖代谢紊乱状态只是在AMI时得以暴露，使得潜在的高血糖被临床发现。

1.3 胰岛素抵抗明显 在AMI等危重疾病状态下，胰岛素激活信号传导通路的各种分子磷酸化过程发生障碍，进而使相应的葡萄糖转运子4（GLUT－4）功能下降，使靶组织出现胰岛素介导的葡萄糖转运障碍引起胰岛素抵抗，导致血糖升高[5]。

1.4 炎症因子表达增加 严重应急状态下，许多细胞因子参与高血糖的发生，如C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白介素－18（IL－18）、白介素－1（IL－1）、白介素－6（IL－6）等[6]。作为全身性的炎症介质，炎症因子通过诱导胰岛素受体底物的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，阻碍正常的酪氨酸磷酸化，导致底物与胰岛素受体的结合能力下降，干扰胰岛素作用引起胰岛素抵抗[4]。在危重疾病患者中，高龄、糖皮质激素等药物使用及全身静脉营养等因素也是引起应激性高血糖的原因之一。

AMI发作时，升糖激素（胰高血糖素、儿茶酚胺、皮质醇和生长激素）分泌增多，胰岛素分泌正常或相对减少及炎症因子的干扰作用与胰岛素抵抗一起共同促进了SHG的产生。

2 应激高血糖对急性心肌梗死预后的不良影响及机制

2.1 应激高血糖对急性心肌梗死的预后不良影响 目前关于高血糖和AMI患者死亡率的最大流行病学研究是来自于一项回顾性研究，即联合心血管计划（Cooperative Cardiovascular Project），调查了141 680例老年AMI患者，结果表明血糖低于110 mg/d L的患者30 d死亡率为10%，1年死亡率为22%。而血糖高于240 mg/d L的患者30 d死亡率为39%，一年死亡率为55%[7]。Kosiborod等[8]观察了7 820例AMI伴有高血糖患者入院后血糖水平变化对预后的影响，结果表明，与血糖小于110 mg/d L患者比较，血糖处于110 mg/d L～140 mg/d L，140 mg/d L～170 mg/d L，170 mg/d L～200 mg/d L，大于200 mg/d L的死亡风险分别为2.1（CI：1.3～3.5），5.3（CI：3.0～8.6），6.9（CI：4.1～11.4），13.0（CI：8.0～21.3）。Goyal等[9]在一项关于30 536例AMI患者高血糖和低血糖对预后的影响回顾性研究中表明，无论是入院时还是入院后6 h或24 h，随机血糖超过140 mg/d L均能明显增加患者入院30 d内的死亡率。为了进一步了解在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）时代AMI急性高血糖对患者远期预后的影响，Lavid等[10]根据空腹血糖水平及既往是否有糖尿病病史，将AMI后接受PCI治疗的患者分成非糖尿病且无高血糖组、非糖尿病伴发高血糖组和糖尿病组。随访心肌梗死后1年发现，非糖尿病伴发高血糖患者组院内和1年死亡率较其他组明显增高，而糖尿病组患者1年靶病变再血管化率较非糖尿病患者显著升高。

2.2 应激高血糖对急性心肌梗死预后不良影响的机制 AMI时应激高血糖不仅可以引起梗死面积增大，促进心律失常的发生，如房颤、室性心动过速，QT间期延长等，同时通过促进心室重构，降低左室射血分数而导致心功能衰竭。其机制可能有以下几点：①代谢紊乱。急性心肌梗死在应激状态下，儿茶酚胺和胰高血糖素分泌增加，两者为脂肪分解激素，能增强脂肪动员和分解，使血中游离脂肪酸增多进而损害细胞膜，加重心肌缺氧，并导致细胞内外离子失衡，发生心律失常。同时，胰岛素分泌受到抑制，影响心肌细胞钾离子代谢和心肌细胞的激化状态，心肌的应激性升高，颤阈降低，室性心律失常发生率增高，猝死机会增加[11]。Sanjuan等[12]进行了一项关于高血糖对838例ST段抬高的急性心肌梗死患者预后的前瞻性研究，结果表明在AMI伴有高血糖时（≥140 mg/d L），恶性室性心律失常、多束支传导阻滞、新发的房室传导阻滞和死亡率均明显增高。②凝血机制异常。应激高血糖使血小板聚集增加，血栓素A2增加，纤维蛋白酶原半衰期缩短，纤维蛋白A、血栓前片段和Ⅶ因子增加，导致血栓形成[13]。Shechter等[14]通过研究证实在冠状动脉疾病患者中血糖水平的高低与血小板依赖性血栓的形成密切相关。③心肌缺血加重。高血糖一方面通过内皮细胞功能失调[15]影响侧支冠脉舒张，减少冠状动脉血流，加大梗死面积；另一方面通过引起冠状动脉无复流[16]和减弱缺血预适应的作用[17]而加重心肌缺血缺氧，促进细胞凋亡，加大梗死面积。④血管炎症反应及氧化应激增强。高血糖通过诱导包括IL－6、IL－18、CRP、TNF－α、炎症前转录核因子、基质金属蛋白、核转录因子（NF－κB）等炎症因子反应[18－20]，扩大 AMI梗死面积，降低心脏射血分数，加重心功能恶化，同时高血糖能够激活、加重氧自由基损伤，加剧自由基对心血管的损害，活化促凝血因子，损害内皮功能[21]。

3 正确识别检测急性心肌梗死时应激高血糖

目前对应激性高血糖没有一个明确的限定，有研究认为入院后随机测定两次以上，其空腹血糖大于125 mg/d L或随机血糖大于200 mg/d L者，可诊断为SHG[22]。也有研究认为，血糖浓度超过110 mg/d L时即可诊断为SHG[23]。现较多学者认同应激高血糖标准为随机血糖＞140 mg/d L。与入院高血糖相比，持续性高血糖与AMI的预后更为相关。在AMI患者中，41%表现为持续性高血糖，其中14%为严重的持续高血糖，其随机血糖可超过200 mg/d L。因此入院持续血糖的监测更为重要[24]。

空腹和餐后血糖均能显著影响AMI预后，在HEART2D（Hyperglycemia and Its Effect After Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus）研究中[25]，选取1 115例急性 AMI伴有糖尿病患者，随机分为餐后血糖控制组（三餐前注射短效胰岛素，目标7.5 mmol/L）和空腹血糖组（一天两次注射中效胰岛素或一天一次长效胰岛素，目标6.9 mmol/L），结果表明有效控制空腹血糖及餐后血糖均能降低心血管事件的发生率，两者之间无明显差异。

目前血糖检测标准及评价方法没有统一化。血浆、全血及毛细血管血糖值的差异会引起临床试验结果的不一致，例如血浆血糖值可能会比全血血糖值高约10%。选择同一标准将有助于获得更为准确的循证医学依据。另外，评价平均血糖方法包括平均血糖水平、分段时间平均血糖水平、高血糖指数、患者日均血糖值等，目前尚无系统的研究比较上述方法和AMI患者预后关系的结论。

4 急性心肌梗死应激高血糖的干预

CARDIAL研究（Complement and Reduction of Infarct Size after Angioplasty or Lytics）证实在入院24 h血糖下降30 mg/d L能明显降低心肌梗死患者30 d死亡率。一般治疗有以下几个方面：①对伴应激性高血糖的患者应尽早行溶栓或PTCA及支架置入术治疗，使闭塞的冠状动脉再通，心肌得到再灌注；②抗氧化剂的应用。如夹竹桃麻素（apocynin，NADPH氧化酶抑制剂）、N－2巯丙酰甘氨酸能够减轻心肌梗死时的氧化应激，缩小梗死面积[26]，N－乙酰半胱氨酸能够减轻应激性高血糖对缺血预适应的损伤，恢复缺血预适应功能，减小梗死面积[27]；③扩血管药物的应用。在再灌注前静滴尼可地尔（烟酰胺硝酸酯），能改善心外膜血流，预防严重的微血管再灌注损伤[28]；④他汀类药物的应用。研究证实降低高血糖引起的AMI的死亡率和左心室重构[29]。

胰岛素强化治疗是AMI时处理应激性高血糖的主要手段，胰岛素不仅能直接降低血糖，改善脂质代谢，另外还具有抗炎症、诱导NO生成，改善内皮细胞功能及抑制血小板聚集，改善高凝状态等作用。目前有一些循证医学资料证实，胰岛素治疗能降低AMI伴有高血糖患者的死亡率和改善预后。DIGAMI（The original Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction）研究[30]将620例血糖＞200 mg/d L的AMI患者分为两组，严格控制血糖组通过多次胰岛素输注将血糖控制在173 mg/d L，标准治疗组通过采用普通治疗方法将血糖控制在211mg/d L，1年的死亡率两组分别为19%和26%（P＝0.011）。HI－5研究[31]中虽未发现严格控制血糖组（149 mg/d L）与对照组（162 mg/d L）死亡率差异有统计学意义，但严格控制血糖组发生再次心肌梗死和心力衰竭事件的风险低于对照组。当然，在CREATE－ECLA研究中[32]，比较葡萄糖－胰岛素－钾（GIK）注射和对照组对死亡率的影响，得出GIK对死亡率、心脏事件和心源性休克、死亡的中性作用（对预后既无积极也无消极作用），结果不一致还有待循证医学依据进一步研究。

5 研究方向与展望

5.1 明确AMI时应激高血糖血糖控制标准 一些大型临床研究结果出现不一致性，其原因可能与控制目标不同有关。如DIGAMI研究血糖控制目标（126～196）mg/d L，DIGAMI－2研究控制目标（126～180）mg/d L，HI－5研究控制目标（72～180）mg/d L。由于控制目标不同，很难将最终结果进行比较，目前认为急性期静脉胰岛素注射时血糖水平不宜超过180 mg/d L，目标血糖控制应在（140～180）mg/d L，当血糖控制在110 mg/d L以下低血糖风险高。Svensson等[33]研究发现，在急性冠脉综合征患者住院血糖低于54 mg/d L将增加远期死亡率相对危险率93%。但对于血糖控制在更低标准水平（110～140）mg/d L能否临床更大获益目前尚无循证医学依据，因此明确血糖控制目标并采用有效而安全的血糖控制程序非常关键。

5.2 评价血糖控制的临床意义 采用临床观察和随机多中心临床研究来积极评价血糖达到控制目标后的临床意义，包括提高存活率，缩短住院天数，降低住院并发症发生率，改善心室功能，在非糖尿病AMI患者中，与血糖水平相关的死亡率比糖尿病患者更高[7]，因此明确既往无糖尿病患者的高血糖定义，并严格控制血糖给患者带来的临床益处更为重要。

AMI出现的应激高血糖与患者的不良预后密切相关，阐明高血糖引起不良预后的机制，明确应激高血糖的控制目标，并采用积极有效的方法控制高血糖，将有助于改善AMI患者的临床预后。

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