丙基硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体阳性小血管炎1例及相关文献复习

葛 挺 吴宏成 周莹燕 王国安

浙江省宁波市医疗中心李惠利医院 宁波 315040

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性小血管炎是指以小血管壁炎症和（或）纤维素样坏死为病理基础的一组自身免疫性疾病。原发性ANCA相关小血管炎主要指韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、过敏性肉芽肿性血管炎和局灶节段坏死性肾小球肾炎，该病为系统性自身免疫性疾病，可累及全身多个器官[1]，其中c-ANCA/抗PR3抗体与韦格纳肉芽肿的病情活动密切相关，而p-ANCA/抗MPO抗体与显微镜下多血管炎、局灶节段坏死性肾小球肾炎相关。除原发性外，药物所致的抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性小血管炎也屡有报道。近年发现少数甲亢患者在服用丙基硫氧嘧啶（PTU）后出现ANCA阳性小血管炎。现将我院最近收治1例患者报道如下。

1 病历介绍

患者女性，61岁，农民。因“发热咳嗽咳痰伴气促5天”入院。患者于5天前受凉后出现发热，无畏寒寒战，体温最高38.4度，伴咳嗽咳痰，咳嗽呈阵发性，咳白色浆液性痰，伴少量痰中带血，每天2～3口，量约5mL左右，并有气促，活动后明显，无胸痛胸闷，无腹痛腹泻，无尿频尿急，患者到当地医院就诊，查X线胸片示“双肺感染性病变”；血常规示：“WBC 5.64×109/L，N73.9%”。当地医院曾给予输液治疗（具体药物不详），但症状无明显缓解。为进一步治疗来我院就诊，门诊查胸部CT示：“双肺多发炎症改变”，以“双肺炎症”收入院。既往史：“甲状腺功能亢进”病史30余年，一直服用“丙硫氧嘧啶片100mg，1天2次”，症状控制，定期在内分泌科门诊随访，无特殊不适，否认高血压、糖尿病等慢性疾病史。

入院时体格检查：体温37.0℃；脉搏98次/min；呼吸20次/min；血压120/86mmHg，血氧饱和度（SO2）90%（未吸氧情况下），神志清，精神软，急性病容，呼吸运动对称，两肺呼吸音粗，双下肺可闻及明显湿啰音，未闻及干啰音，心率98次/min，心律齐，未闻及明显病理性杂音。入院诊断：①重症肺炎；②I型呼吸衰竭；③甲状腺功能亢进。

入院后给予吸氧及“头孢哌酮舒巴坦”联合“左氧氟沙星针”及“奥司他韦”抗感染治疗。同时完善相关实验室检查：血白细胞计数4.6×109/L，中性粒细胞分类79.0%，嗜酸性粒细胞分类1.9%，血红蛋白96g/L，血小板计数 196×109/L；肝肾功能：总蛋白59.1g/L，白蛋白32.7g/L，谷丙转氨酶7U/L，谷草转氨酶12U/L，肌酐58μmol/L；血糖、心肌标志物、凝血功能正常；尿常规：潜血（++），尿胆原（+），尿酮体（+），镜检红细胞：++/HP；超敏C反应蛋白4.270mg/dL；HIV抗体（-）；甲流抗体（-）；反复痰找抗酸杆菌（-），PPD（-）；血结核抗体（-）；CYFRA、NSE、SCCA正常；自身抗体全套（-）；痰、血培养：无真菌生长，无细菌生长；甲状腺功能常规+抗甲状腺过氧化物酶抗体（TGAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TPOAb）：总三碘甲状腺原氨酸99ng/dL，总甲状腺素12.64μg/dL，促甲状腺素 0.001MIU/L，TGAb 122.1IU/mL，TPOAb 9.6IU/mL。心电图：窦性心律；腹部B超示：肝内钙化灶，胆囊结石，脾稍大。心脏彩超示：左房偏大，主动脉瓣局部退行性变，左室顺应性降低，轻度肺动脉高压。治疗1周左右患者症状有所缓解，体温下降，血氧饱和度＞95%，复查超敏C反应蛋白0.773mg/dL，停“头孢哌酮舒巴坦针”，降阶梯用“头孢唑肟针”联合“左氧氟沙星针”序贯治疗。但不久患者体温再次出现反复，最高达39.5℃，伴明显畏寒，故又将抗生素调整为“亚胺培南/西司他汀针0.5，每8小时1次静脉滴注”联合“利奈唑胺0.6，每12小时1次静脉滴注”加强抗感染治疗。但患者病情仍渐进加重，面罩吸氧下皮氧饱和度88%～90%，痰中带血明显增加，血气分析示：血氧分压55mmHg，血二氧化碳分压33mmHg，pH7.40；血BNP 92.7ng/L。复查血常规：白细胞计数6.4×109/L，中性粒细胞分类95.1%，红细胞计数2.80×1012/L，血红蛋白72g/L，血小板计数273×109/L。复查床旁胸片：两肺病变明显进展。此时p-ANCA报告（抗中性粒细胞胞浆抗体核周型）阳性。故考虑为“PTU导致ANCA阳性小血管炎”，停用“丙基硫氧嘧啶”，加用“甲基强的松龙针40mg，每12小时1次静脉滴注”，6天后减为“40mg每天1次静脉滴注”，将抗生素适当降阶梯，患者体温逐步正常，痰中带血消失，复查血常规的血红蛋白74g/L，尿常规正常，复查胸部CT示病灶有所吸收，继续以强的松1mg/（kg·d）口服出院。现仍在定期随访中。

2 讨论

ANCA是一种以中性粒细胞和单核细胞胞质成分为靶抗原的自身抗体，间接免疫荧光法（IIF）可将ANCA分为两种类型，即周围型（p-ANCA）和胞浆型（c-ANCA）。p-ANCA特异性靶抗原为蛋白酶3（PR3），c-ANCA特异性靶抗原为髓过氧化物酶（MPO）。PTU是治疗甲状腺功能亢进的常用硫脲类药物，总的不良反应率1%～5%，包括白细胞减少、药疹、肝脏损害等，少见的不良反应包括ANCA阳性小血管炎、中毒性肝炎等[2]。1993年Dolman等首次提出“丙硫氧嘧啶”可引起抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎[3]，之后国外又相继有类似文献报道[4-5]。而国内在2002年起才有有陆续报道，而且以肾内科、风湿免疫科医生报道为主[6-7]。与原发性小血管炎不同的是“丙硫氧嘧啶”导致的ANCA阳性血管炎绝大多数为中青年女性，可能与此类人群甲亢易发有关。有学者[8]认为，PTU致ANCA阳性小血管炎可发生于服药中各个时期，为非剂量依赖性，此病可急性起病也可缓慢进展。但也有研究认为长时间服用PTU的患者更易出现ANCA阳性小血管炎[9]。

PTU导致抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性小血管炎的临床表现多样，可累及全身各系统，其中以肾脏受累最常见，可急剧起病，也可缓慢进展，主要表现为血尿、蛋白尿、水肿、急性肾功能衰竭。国内叶华等[10]曾对45例患者进行分析，76.5%肾脏受累。肾外最常见的是皮肤、关节、肺脏和血液系统受累。皮肤受累多表现为双下肢对称或不对称紫癜，也可表现皮肤溃疡；关节受累多表现为关节疼痛，以大关节为主；肺脏受累，临床表现多种多样，有咳嗽、咯血、急性呼吸衰竭、肺间质纤维化等，本例就是以咯血、急性呼吸衰竭为表现。血液系统受累表现为贫血，且多为中重度贫血[11]。PTU引起的ANCA阳性小血管炎主要有以下特点：①有服用PTU的病史，停药后症状体征缓解、抗体滴度下降。②p-ANCA阳性或滴度升高。③有全身性表现：发热、乏力、体重下降等。④有多脏器损害表现：如肾、肺、关节、皮肤、血液等。⑤组织活检可有血管炎表现。⑥可以发生多克隆免疫反应，产生识别多种靶抗原的ANCA，也可产生抗核抗体（ANA）。具备以上第1、2和（或）5点者可确诊为PTU致ANCA阳性小血管炎。

目前“丙硫氧嘧啶”诱发ANCA相关血管炎等确切发病机制仍不清楚，一般认为可能是药物毒性代谢产物、药物与甲状腺相互作用、药物对免疫系统直接作用、机体的遗传素质等造成多克隆免疫反应所引起的自身免疫性疾病[12]。有国外学者认为是“丙硫氧嘧啶”在体内可成为MPO的酶反应底物，产生的代谢产物可以作为一种半抗原和中性粒细胞内的胞质抗原和核抗原相结合，从而具有免疫性[12]。国内学者高莹[13]等研究发现PTU引起的ANCA阳性小血管炎的患者均未检测到IgG3亚型，而原发性小血管炎活动期IgG3表达显著，缓解期IgG4下降较PTU相关小血管炎患者缓慢，IgG3具有较强的致炎能力，故推测PTU引起的ANCA阳性小血管炎患者临床表现可能与无IgG3有关，而IgG4主要与抗原的慢性刺激有关，因此推测药物可能直接参与了血管炎的发病。现相关的研究仍在继续。

总之，甲状腺功能亢进患者使用PTU治疗，少数可引起ANCA阳性小血管炎，特别是长时间、大剂量使用者，如出现发热、贫血、关节肌肉疼痛、皮疹和肺、肾受累时要立即停用PTU，并进行ANCA检查，必要时进行组织活检明确，根据病情需要使用糖皮质激素及免疫抑制剂，早期治疗是改善预后关键。

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