调脂药物-依折麦布的研究进展

徐艳玲，张静，周琳

动脉粥样硬化性疾病与血脂异常密切相关，其中低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C) 血浆浓度的升高，已被确认是动脉粥样硬化和冠心病发生的主要危险因素［1］。循证医学证据也表明，降脂达标( LDL-C ＜2.6 mmol/L) 往往伴有动脉粥样斑块的消退或进展延缓［2］，因此合理应用降脂药物对动脉粥样硬化的防治具有重要意义。目前临床常用的调脂药物主要:他汀类、烟酸类、贝特类、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂及普罗布考。本文将对胆固醇吸收抑制剂-依折麦布( Ezetimibe) 的作用机制及临床应用情况作一综述。

1 依折麦布产生的背景

他汀类药物由于其强效降脂及改善血管内皮功能、增强纤溶活性、抑制炎症反应、抑制血管平滑肌细胞增殖等多效性而得到最广泛的应用［3］。但中国第二次血脂治疗现状调研结果显示，中国大部分高危/极高危患者LDL-C 达标率不到42%［4］。研究显示，即使是降低LDL-C 最有效的瑞舒伐他汀，其单药40 mg/d 治疗家族性高胆固醇血症的LDL 达标率也仅为18%［5］。其可能原因为:①他汀类常规剂量使用仅能降低LDL-C 20% ～35%，加倍疗效仅额外再降6%左右，并且会增加患者不能耐受的风险;②对他汀类药物反应的个体差异:基因决定个体间胆固醇生物合成的速度和胆固醇吸收的速度存在差异，他汀类药物主要适用于胆固醇高合成、低吸收的患者［6］;③现有资料显示，高危及极高危患者应用他汀类药物在降低肝脏内源性胆固醇合成的同时，患者肠道内外源性胆固醇的吸收会代偿性增加。因此，单用他汀类药物治疗具有局限性。但由于他汀类药物与贝特类药物联用，其肝脏毒性反应和肌病发生的危险性增大;而他汀类药物与烟酸类药物联用时，患者的耐受性差，故上述联合方案均得不到广泛的应用，因此临床需要新的治疗方案。在此背景下，胆固醇吸收抑制剂-依折麦布应运而生，他汀类药物与依折麦布的联合成为调脂治疗新策略。

2 依折麦布的作用机制

血浆胆固醇的来源主要有两条途径: 一是内源性胆固醇，即肝脏和外周组织合成的胆固醇，约占2/3; 二是外源性胆固醇，即由肠道吸收膳食和胆汁中的胆固醇，约占1/3。依折麦布主要阻断胆固醇外源性吸收途径，口服后可被迅速吸收且广泛结合成依折麦布-葡萄糖苷酸作用于小肠细胞刷状缘，通过抑制C 型1 类尼曼匹克相似蛋白1( Niemann-Pick C1 Like1，NPC1L1) 转运蛋白活性，选择性地抑制膳食和胆汁中的胆固醇跨小肠壁转运，使得胆脏胆固醇储存减少及肝脏LDL 受体合成增加，加速LDL 代谢，降低血浆LDL-C 水平［7-8］。由于分子量小，依折麦布在肠道发生葡萄糖醛酸化后通过肠黏膜绒毛很快进入门静脉，经过肝脏后入胆汁，再到小肠，如此反复，使得肠黏膜绒毛上总保持有依折麦布葡萄糖醛酸化物，发挥抑制肠道吸收胆固醇的作用［9］，也因此使依折麦布的作用时间延长。同时，依折麦布不通过CYP450 酶系代谢，故与临床上多类药物无相互作用，特别是对他汀类药物的药代动力学无显著影响。另外，依折麦布不影响肝脏胆固醇的合成，不影响胆酸的排泄，也不影响小肠对甘油三酯( TG) 、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇和脂溶性维生素A、D 在小肠内的吸收［10］。最重要的是依折麦布联合他汀用药能够在抑制肠道吸收和抑制肝脏合成胆固醇双重环节降低体内胆固醇水平，并且克服了他汀类药物上调肠道吸收胆固醇［11］和依折麦布促进肝脏合成胆固醇［12］的负面影响，能够在他汀治疗基础上显著增加LDL-C、TC 的降幅。

3 依折麦布的临床应用

3.1 依折麦布与他汀类药物合用 国外研究证实，依折麦布与最低剂量他汀类药物联用时降低LDL-C 的疗效，相当于单独应用最高剂量他汀类药物的疗效，优于将他汀类药物剂量翻倍［13］。一项对严重的家族性高胆固醇血症患者的治疗研究显示，阿托伐他汀(40 mg/d) 联用依折麦布(10 mg/d) 比单用阿托伐他汀(80 mg/d) 更易使血脂水平达标( LDL-C≤2.6 mmol/L) ，单用阿托伐他汀80 mg/d 达标率为7%、联用时为22%［14］。EASEGO 研究［15］纳入367 名冠心病和( 或) 2 型糖尿病患者，血脂水平为LDL-C 2.5 ～5.0 mmol/L，TG ＜4.0 mmol/L，TC ＜7.0 mmol/L。经过12 周治疗后，未达标的患者随机分入他汀+依折麦布组和他汀剂量加倍组，结果显示，经过2 周治疗，联合用药患者的LDL-C 水平平均降低29.1%，辛伐他汀单药治疗组降低11.5%( P ＜0.001) ，联合用药患者的对高敏C 反应蛋白( hs-CRP) 水平平均降低31%，辛伐他汀单药治疗组降低11%( P ＜0.001) 。该研究充分证实了在他汀类药物治疗的基础上联合应用依折麦布可获得比单用他汀类药物更优越的疗效。

3.2 依折麦布与其他调脂药物合用 除与他汀类药物联用外，贝特类药物和依折麦布的联合应用也受到关注。由于贝特类药物能更有效地降低TG，升高HDL-C，但只能较轻微地降低LDL-C，如果联合应用他汀类药物，虽然可取得较好的降脂效果，但肌酶升高甚至肌溶解症的副作用亦明显增加，致使许多患者不能耐受。McKenney 等［16］研究表明，依折麦布与非诺贝特联合应用治疗混合型高脂血症患者，可取的良好的长期疗效、安全性和耐受性。

3.3 依折麦布的非调脂作用 依折麦布的调脂疗效已经得到证实，人们对其非调脂作用及降低冠脉事件的效益也进行了一些研究，其中研究较多的是对高敏C 反应蛋白( hs-CRP) 。Peason 等［17］研究显示，依折麦布组不仅较安慰剂对照组的LDL-C 有明显的下降，而且依折麦布组CRP 也有降低，表明联合用药不仅能显著降低LDL-C 水平，亦有抗炎作用。Kastelein 等［18］研究表明，依折麦布联合阿托伐他汀降低LDL-C 和hs-CTP 幅度显著高于单用阿托伐他汀，但研究的主要终点--颈动脉内膜中层厚度( IMT) 的平均改变却没有额外获益。另外，Landmesser 等［19］对20 名慢性心力衰竭患者的研究结果提示，依折麦布可降低LDL-C 水平，但可能无阿托伐他汀的多效性。但是目前的结果仍较为局限，以临床终点事件为目的的依折麦布联合他汀类药物的大型研究正在进行中，其中包括: SEAS 研究、SHARP 研究、MPROVE-IT 研究等。依折麦布的长期临床效益尚有待于进一步研究。

4 依折麦布的安全性

依折麦布的降脂作用显著，其安全性也已被大量的临床试验所证实［20-21］。研究显示，依折麦布与他汀类合用出现肝转氨酶升高达正常值3 倍以上的发生率为1.3%，与安慰剂发生率相似，但上述情况通常不伴有症状，停药治疗后可降至基线水平［22］。依折麦布的另一不良反应为肌肉骨骼损害包括肌痛、肌酸激酶( CK) 升高等。报告中CK 最高值为1464 U/L。其他如血小板减少症、血小板减少性紫癜、荨麻疹、瘙痒和皮疹、血管性水肿也有报道，但十分少见［23］。对于联合用药的不良反应还需要长期干预试验予以研究。

5 展望

目前国内单用现有的调脂药物仅能使部分冠心病高危人群血脂达标，而绝大多数极高危患者和高危患者仍处于血脂控制不良中，这极大地增加了患者发生动脉粥样硬化，乃至进一步增加发生心血管事件的风险。他汀类药物的多效性已得到证实，但由于随着剂量的增加，他汀类药物的肝毒性和肌病等不良反应的发生率随之增加，且普遍存在“他汀6%规则”，即在他汀初始剂量的基础上增加1 倍的剂量，其降低LDL-C 水平的疗效只增加6%。因此，这类药物在降脂治疗中仍存在局限性。依折麦布作为一种新型肠道胆固醇吸收抑制剂，配合他汀类药物治疗，能有效阻断胆固醇的两个来源，降低血浆中的血脂水平，而优于把他汀类药物翻倍，并且不增加肝毒性和肌病等不良反应，给未来的调脂领域带来新希望。

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