牙周炎与动脉粥样硬化患者血脂关系综述

唐杭瑞 魏翠芹 方吉飞

(南京军区杭州疗养院海勤疗养区，310002)

动脉粥样硬化是一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的疾病，目前冠状动脉粥样硬化对人类威胁巨大，其病理改变是血中脂质在动脉内膜中沉积，引起内膜灶性纤维性增厚及深部成分的坏死、崩解，形成粥样物，并使动脉管腔变窄，管壁变硬。动脉粥样硬化确切病因仍不清楚，血脂异常是最重要的危险因素。有研究报道，冠心病是一种炎症性疾病，某些细菌微生物可引起其动脉粥样硬化过程的启动[1]。

牙周病作为以口腔中的革兰氏阴性致病微生物G-为始动因子的细菌感染性炎性疾病，并不单是身体局部的慢性炎症，它还参与一些系统疾病的发生和发展过程。流行病学研究显示，牙周病是心血管疾病发生发展的危险因子之一，对于心血管系统疾病，尤其冠状动脉粥样硬化性心脏病，其与牙周炎之间的关系，近年来逐渐引起专家学者的关注并进行了一定的研究。研究提示，牙周指数与冠心病显著相关，表明慢性牙周炎是冠心病的独立危险因素。近年研究表明，牙周疾病对身体的作用复杂，与健康牙周组织相比，牙周疾病可能是心血管疾病发病的高危险因素[2]。生物学原因导致的牙周感染对此解释是：牙周感染引起的菌血症及产生的内毒素导致系统性炎症，继而引发系统性疾病。牙周致病菌分泌的毒素可以引起动脉粥样硬化。大量临床研究证实了在动脉粥样硬化斑块中检测到牙周病的病原微生物[3]。

近年来的研究对牙周感染与系统性疾病以及脂肪代谢间关系的研究揭示了牙周炎可能具有诱导效应[4]。

1 牙周疾病与高脂血症关系的机制研究

1.1 感染与高脂血症 以前认为高脂血症是由于血脂改变而非炎症过程所引起。然而，近年研究表明这是由慢性局部或急性全身炎症反应而产生的细胞因子引起脂肪代谢障碍。这一过程是氧化脂肪反应，以游离脂肪酸的升高、三酰甘油与低密度脂蛋白(LDL)的升高为特征[5]。

人类与动物实验表明：由G-厌氧菌胞壁的脂多糖(LPS)引发细胞因子[(肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素1(IL-1β)]的产生，并通过其他细胞因子使这类因子对脂肪代谢产生影响：使脂肪代谢时的血流发生改变，组织对氨基酸利用改变。通过调整下丘脑-垂体-肾上腺轴增加血浆促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、肾上激素、去甲肾上激素、胰高血糖素的上升[6]。这样致病菌和LPS通过TNFα、IL-1β的作用引起游离脂肪酸、LDL、三酰甘油水平升高。血浆脂质的升高被认为是肝脏脂质代谢升高所致。通过增加脂肪组织的脂解作用、血流加速、三酰甘油的合成增加、分解清除减少实现。LDL清除的减少则是由于脂蛋白脂酶活动的降低。因此任何引发血TNFα、IL-1β水平增加都是引起高脂血症的潜在因素。血脂可直接作用于巨噬细胞的细胞膜，干扰膜受体及酶系统，改变巨噬细胞对炎症因子如：TNFα、IL-1β，细胞生长因子如：血小板源生长因子(PDGF)、生长转换因子(TGF-β1)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达[7]。此外，无论是由糖尿病或饮食引起的血脂质升高均可增加多形核白细胞(FMN)产生相关细胞因子或抑制巨噬细胞产生生长因子。这种变化可诱发进行性组织损伤、组织修复功能降低、胰岛素抵抗、胰腺B细胞损害，进而导致糖尿病的产生。此外，高脂血症对单核细胞表型的高表达及对糖尿病并发症的发展也有重要作用[8]。

1.2 细菌LPS与血浆脂蛋白间作用 可观察到的最常见反应：细菌感染可影响脂蛋白水平及脂肪代谢，导致人或动物的血脂异常：三酰甘油、极低密度脂蛋白(VLDL)增加，并且降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平。当给予一定剂量的LPS可使啮齿类动物及兔子产生高胆固醇血症，在急性炎症时肝脏的脂蛋白脂酶活动将减低[9]。

脂肪及脂蛋白水平的异常：炎症细胞因子TNF引起了血浆三酰甘油、VLDL及胆固醇水平的快速上升。虽然TNF如何增加血胆固醇水平的机制尚不明确，肝脏胆固醇合成的增加可能是由于3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的活动增加。

LPS-LDL间的相互作用：影响脂蛋白的代谢。

低浓度的LPS抑制人单核细胞-巨噬细胞清道夫受体活动的表达，但对LDL的受体无作用。当LDL与LPS受体结合时，LPS对清道夫受体的抑制作用就明显增大。LPS还可通过阻止LDL水解过程影响它的代谢。此外，LPS与脂蛋白的结合力与胆固醇含量成正比，且LDL-LPS复合物被巨噬细胞吞噬后不被降解。

LPS引起细胞因子的释放与LDL的改变。

虽然已证明LPS可以引起广泛的内皮细胞损伤，但在高胆固醇血症的试验模型中这种损伤似乎更加严重与持久。实验中给予动物高胆固醇饮食喂养，在给予单一的小剂量LPS后的3个月就出现动脉粥样病变，甚至可引发内皮细胞的损伤开始，高胆固醇血症也可能干扰正常组织的修复过程。

LPS引起的另一可能的机制是使动脉粥样硬化时巨噬细胞活动对LDL诱发的氧化作用的改变。胆固醇在血中主要以LDL的形式存在，是目前公认的致动脉粥样硬化脂蛋白，其在血中水平越高，患动脉粥样硬化的危险性就越大。LDL促进动脉粥样硬化的发生发展主要通过ox-LDL的作用得以实现，LDL的升高及其发生氧化后形成ox-LDL是动脉粥样硬化发生发展的关键步骤。许多文献报道，ox-LDL可增加巨噬细胞摄入LDL的速度，导致胆固醇在巨噬细胞内的蓄积并转变为泡沫细胞。而泡沫细胞是动脉粥样硬化的早期变化和特征性标志，最终形成脂质条纹。已经证实ox-LDL可以通过以下途径促进动脉粥样硬化和心脑血管疾病的发生发展：①ox-LDL被吞噬的速度为正常LDL的数倍至数十倍，故它可加速泡沫细胞的形成。②对循环中单核细胞具有化学趋向作用，促使单核细胞进入动脉粥样硬化病灶。③抑制巨噬细胞游离使其堆积在动脉粥样硬化病灶中。④ox-LDL所特有的毒性足以使内皮细胞脱落，促进内皮病变从脂质条纹向复杂的损害发展。⑤ox-LDL有很高的免疫原性，可刺激机体产生自身抗体，并在动脉粥样硬化病灶中与抗体结合成免疫复合物，该复合物可被吞噬细胞的Fc受体快速摄入。⑥影响一些细胞因子如TNF-α、IL-1的表达，使动脉粥样硬化病变向复合病变发展[10]。

1.3 脂蛋白相关的炎症蛋白，心血管疾病的调节物 血浆脂蛋白主要参与急性期反应蛋白的运输，如：CRP、增加动脉粥样硬化危险性的血浆淀粉酶A与分泌型磷脂酶A2。通过检测不同浓度的C反应蛋白(CRP)对体外培养的人单核细胞趋化能力的影响，发现CRP能增强THP-1单核细胞的趋化能力，且呈剂量依赖性[11]。

Rufail等人比较了12例广泛侵袭性牙周炎患者与无牙周炎健康对照受试者的血清脂蛋白水平。结果发现有牙周炎的患者的血浆三酰甘油水平显著增高，而且VLDL和中间密度脂蛋白水平也升高。在分析小密度LDL颗粒时，他们观察到有牙周炎的患者平均LDL颗粒的大小呈较小形状，血浆小密度LDL水平较高，循环LDL颗粒总数目较多，与较大的LDL比较，小密度LDL对Apo-B/E受体有较低的亲和力，对血管壁蛋白聚糖有较高的亲和力，抗氧化剂含量较低，这些特性都具有致动脉粥样硬化作用[12]。许多学者都认为牙周炎能增加冠心病发生的危险是由于牙周感染可使机体的脂代谢紊乱，导致血脂水平升高[13]。

2 牙周病与高脂血症

通过血脂与牙周炎的共同作用引起血浆前体炎症细胞因子 (TNFα、IL-1β)的增加，炎症细胞的表型发生变化，G-致病菌的感染是这一双向关系的有力证明。

高脂血症因高脂饮食或新陈代谢失调所致(如2型糖尿病)，它对免疫系统及伤口愈合产生影响，可增加牙周炎及其他感染的易感性。这种情况在每个个体都有一个特定的阈值，超过此阈值可引发在牙周膜及其他组织的改变[14]。循环脂质水平异常是动脉粥样硬化形成的主要危险因素。HDL-C使胆固醇从肝外组织(包括血管壁)转运至肝内降解和排泄，具有很强的抗动脉粥样硬化作用，与冠心病呈负相关。流行病学资料表明，HDL-C越低的人，发生动脉粥样硬化尤其是冠状动脉粥样硬化的危险性就越大。HDL-C作为冠心病的负危险因素，其含量越低则冠心病的发病率越高。冠心病伴有慢性牙周炎者牙周袋内的细菌及其致毒成分LPS可进一步降低HDL-C在血中的浓度，使HDL代谢胆固醇的量减少。有研究发现慢性牙周炎组HDL-C浓度比对照组降低，但差别没有显著性，可能慢性牙周炎是局部的炎症，且活跃期和静止期交替存在的过程，牙周细菌只在活跃期时更容易通过破损的牙周上皮进入血液，造成菌血症，促使HDL-C降低。慢性牙周炎可导致HDL-C抗动脉粥样硬化的能力降低，使HDL代谢胆固醇的量减少有导致冠心病发生的可能[15]。

据报道典型的美国高脂早餐(油煎鸡蛋、熏肉、土豆)或富含饱和脂肪的饮食 (冰激凌等)会引起PMN的功能异常。一项实验表明在急性与重度牙周炎时，牙周感染对PMN起的作用是使PMN功能障碍与数量的异常。这样，因LPS或其他激活剂如饮食中的脂肪而引起PMN的增加可能在牙周炎的发病机制上承担主要作用。高脂血症对牙周炎的作用在一些研究中已被证实。高脂血症被认为是引起白细胞活跃的原因：白细胞的活跃使氧自由基的产生增加，被认为与成人侵袭性牙周炎的发生有关[16]。

在Maglakelidze等人的动物模型实验中报道，细胞外基质与牙龈细胞的显著变化与高脂血症时微循环成分改变有关联，高脂血症损伤内皮细胞、皮下组织及改变基底细胞膜的通透性[17]。

动脉粥样硬化时可使淋巴细胞增生，诱导内皮表达白细胞黏附分子，介导炎症反应。血管内的淋巴细胞与浆细胞确定了在牙周组织损伤后对血管的起始作用。一些研究报道了血脂水平与牙周疾病严重程度的关系[18]。同时部分著者指出牙周炎与胆固醇的水平间存在显著相关性，提示血浆三酰甘油水平与牙周疾病间也有显著相关性[19]。

牙周治疗对血脂及与炎症介质有关的脂蛋白的作用的研究也提示牙周疾病的治疗对脂肪代谢起促进作用。有实验发现对17名伴有中、重度牙周炎的冠心病患者在牙周非手术治疗后3个月，所有患者的牙周临床指标(牙周探诊深度，附着丧失、出血指数和菌斑指数)均有好转；总胆固醇、三酰甘油和LDL均下降，HDL明显升高；血清中CRP水平明显降低。显示牙周非手术治疗有助于降低冠心病患者的血脂和C反应蛋白水平，降低动脉粥样硬化的风险[20]。

由Pussinen等人进行的牙周炎与人体健康关系的课题研究中表明牙周炎时巨噬细胞的活跃与血浆LPS浓度的增加有关。此外，存在明显的牙周治疗后HDL/LDL的比率上升的现象[21]。在该课题的另一研究成果中显示牙周治疗后有血浆淀粉酶A与CRP水平的降低，并具有显著的统计学意义[22]。这一研究也提示牙周炎使HDL的抗动脉粥样硬化能力降低，冠状动脉性心脏病的风险增加。

L sche等人对32名有中等程度牙周炎患者在牙周治疗前及治疗后3个月进行评估，发现了引起与血浆磷脂酶A2有关的脂蛋白的明显下降，磷脂酶A2被认为是心血管疾病的独立危险因子[23]。另一类似研究将73名有严重牙周炎(牙周袋深度大于6 mm，牙槽骨丧失大于30%)，及非特异性牙周炎(50%牙齿受累)的患者分成3组进行：非治疗性处理组、标准牙周治疗组及强化牙周治疗组(即在标准牙周治疗的基础上局部给予盐酸米诺环素)。在这项研究中标准治疗组与强化牙周治疗组均引起血浆CRP的显著减少，而非治疗性控制处理组与强化治疗组在继续进行两个月的牙周治疗后显示血浆LDL与胆固醇在数量上明显减少[24]。

然而，关于慢性牙周炎合并冠心病患者进行牙周基础治疗后，炎症细胞因子在外周血中的浓度有无差别，迄今所报道的结果不尽相同，也有学者在观察牙周基础治疗后2个月或3个月时患者的血清CRP水平时，并未发现显著的降低[25]。目前国内外大量研究已证明血浆血脂水平与牙周炎之间存在显著相关性。然而，仍无法明确的是牙周疾病与脂质代谢损伤间是否存在因果关系，换句话说，是牙周炎导致高脂水平，还是高脂水平是牙周炎的倾向性因素，还有待进一步研究。

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