CVVH治疗脓毒症的研究进展

李军,陆亿

(右江民族医学院附属医院重症医学科,广西 百色 533000 E-mail：ttgxlj@163.com)

脓毒症(Sepsis)是急诊、重症监护病房(ICU)常见的急危重症,有关脓毒症的研究及其治疗已成为现今危重病急救医学界的前沿领域之一。近年来,尽管对脓毒症的概念、临床特征及诊疗的认识不断提高,但其病死率仍居高不下,是当今重症医学所面临的棘手难题。患者治疗耗资巨大,占 ICU消费的40%[1]。在我国,脓毒症也已成为临床,特别是ICU病房的严重问题,脓毒症的患病率及病死率与国外报道相似。虽然,国内外对脓毒症的基础和临床研究十分重视,但迄今脓毒症是导致近20%住院患者的主要死因[2]。而连续性血液净化技术(CBP/CRRT)治疗脓毒症的效果已得到大多数人的认可[3,8],其对致炎介质与抗炎介质进行非选择性清除,能降低机体内炎症介质浓度的峰值,使细胞因子的瀑布反应终止,降低对血流动力学及内皮细胞之影响;也降低了体内抗炎性介质的浓度,使细胞对菌血症、内毒素血症有了正常反应性,使免疫能力得以恢复等等途径和机制为脓毒症患者原发疾病的治疗争取了宝贵时机,挽救了许多脓毒症患者的生命。经过数十年的临床实践和技术改进,如今已衍生出连续性静-静脉血液滤过(CVVH)、高容量血液滤过(HVHF)、连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)、连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD)、连续性高容量透析(CHVHF)、连续性血浆滤过吸附(CPFA)等多种CBP技术;其中,CVVH近年来在脓毒症的临床治疗中应用较为广泛。故笔者就CVVH治疗脓毒症的研究进展作一综述。

1 脓毒症相关概念及发病机制

脓毒症指机体感染后所致之全身性炎症反应综合征(SIRS),严重全身性感染(Severe sepsis)及多器官功能障碍综合征(MODS)是脓毒症逐渐发展恶化的结果。1991年,美国危重病医学学会和胸科医师学会/联席会议就脓毒症及其相关的专业术语作了明确的定义。这一系列命名和定义对临床早期发现并及时治疗相关疾病相当有益,也利于临床及其研究标准化与合理应用,当然为加深对炎症、脓毒症、MODS的发病机制与防治途径的认识均有重要意义。至2001年12月,欧洲重症监护学会、美国危重病医学会、美国胸科学会、美国胸科医师协会及外科感染学会在华盛顿召开的联席会议,讨论与重新评价1991年ACCP/SCCM提出的脓毒症及其相关术语的定义和诊断标准等问题,2002年10月,由美国危重病医学会(SCCM)及欧洲重症监护学会(ESICM)和国际脓毒症基金会一起,在西班牙欧洲危重症医学学会第十五届国际会议发起并签署了“拯救脓毒症运动”(SSC)的“巴塞罗那宣言”。在2002年版的基础上,2007年由北美、欧洲、拉丁美洲和亚洲等17个专业组 56位专家参与指南的修定更新,在更注重循证医学的基础上,再次发布了脓毒症的治疗指南。而按照《拯救脓毒症运动：2008严重脓毒症和脓毒症休克管理指南》[1]的诊断标准,脓毒症是引起机体感染的病原体与宿主的免疫系统、炎症反应以及凝血反应间相互作用,导致机体器官功能损害的复杂临床综合征。全身炎症反应综合征(SIRS),符合下述指标中至少2项：①T＞38℃或＜36℃;②HR＞90次/分;③R＞20次/分或PaCO2＜4.26kPa;④WBC＞12×109/L或＜4×109/L,或不成熟白细胞超过0.1。脓毒症是指有全身炎症反应的表现并存在感染的证据。严重脓毒症指感染伴有功能障碍器官或血流灌注不足,其中血流灌注不足的表现包括血乳酸水平增加、少尿、外周循环障碍、意识状态急性改变等。脓毒症导致低血压,指SBP＜11.97kPa或MBP＜9.31kPa,或排除其他低血压诱因的情况下SBP下降＞5.32kPa或者是SBP下降超过正常年龄组的2SD。脓毒症休克指脓毒症经充分液体复苏后仍不能纠正其诱发的低血压状态。而最新的《2010德国脓毒症指南》[4]从脓毒症的预防、诊断、治疗及护理四个方面进行系统指导,这将更有助于临床医师对脓毒症的认识,并做出合理决策,最后降低脓毒症的发病率和病死率。

血浆中一系列具有免疫和生物活性的分子水平显著升高是脓毒症患者的病理生理特点[5,6],而目前相关研究[7]已表明,这些具有免疫和生物活性的分子血浆浓度与疾病的严重程度和预后有显著的关联性。这些分子包括致炎和抗炎两类介质,前者包括IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α以及晚期炎症介质高迁移率族蛋白-1(HMG-1)等,后者包括 IL-4、IL-10、IL-11、TGF-β、可溶性TNF-α受体等。关于脓毒症发病机制的研究,目前国际上最为认可的是Ronco等[8]经实验和临床研究提出的“峰值浓度理论”,也就说脓毒症起病于免疫应答的完全失控,导致血浆中致炎因子和抗炎因子水平序惯性达到峰值,倘若炎症反应不能得到及时有效的控制,抗炎因子则继续过量释放,从而抑制粒细胞释放致炎因子[9],此时,机体则表现为免疫细胞的无反应及免疫抑制状态,而且单核细胞人类白细胞抗原-DR(H LA-DR)的表达也出现降低,机体对致病因子的抵抗能力丧失的同时,重要器官间正常协调也失衡,机体的免疫内稳机制被完全打破。近几年随着不断深入对人类基因组学的研究,发现许多疾病发生、发展的物质基础其实是遗传学机制的差异性,脓毒症是由环境因素(病原微生物等)和遗传因素共同作用的多基因证候群,多个常见的、微效的遗传变异独立或相互间通过日前尚未能阐明的分子机制在脓毒症的发生、发展中起着一定作用,不同个体对脓毒症的易感性和预后存在明显的差异[10]。故目前脓毒症的发病机制仍未研究彻底,但随着科学技术和医学及其相关学科的迅猛发展,脓毒症的发病机制将得到不断深入研究,这将十分有助于我们对脓毒症的临床诊断和治疗。

2 CVVH的特点及其在脓毒症中的临床应用

近年来抗感染治疗措施和器官支持手段都取得了很大的进步,但是脓毒症及其相关的感染性休克和多器官功能障碍综合征的病死率依旧很高[11]。目前,临床上对于脓毒症的诊治取得了长足的进步,特别是国际《拯救脓毒症运动：2008严重脓毒症和脓毒症休克管理指南》[1]提出“脓毒症集束化治疗策略(Bundle Strategy)”的概念后,脓毒症的病死率明显减少。除了集束化治疗策略之外,该指南还推荐血液净化为治疗脓毒症的治疗手段。得益于血液净化技术飞速发展,特别是连续性血液净化(continuous blood purification,CBP)治疗方法的不断改进,使得我们医护工作者对于脓毒症患者的成功治愈更有信心。而CVVH则是目前众多CBP技术中临床应用较为广泛和成熟的一种。

CVVH是CBP的一种方式,是近20年来血液净化治疗的重大进展。CVVH是通过深静脉留置的双腔导管建立起一条血管通路,在治疗机器血泵的驱动下产生体外血液流动,不需依赖患者血压,能更精确地调节液体的平衡,对有出血倾向及高危患者也能更安全地实施救治。有了高通量滤器膜,血液滤过方式对小分子溶质的清除已达到治疗要求,丝毫不逊于血液透析,滤过方式对中、大分子溶质的清除效果还更优于血液透析。由于血液滤过属等渗性脱水,在保持血流动力学稳定更优越,其能持续、缓慢清除体内溶质和过多水分。CVVH通过充分清除溶质,能较好地调节机体的内稳态,也有助于静脉营养的实施。因脓毒症与各种细胞因子和炎症介质的释放失控有关[8],我们可以利用CVVH把这些因子从血液中清除从而有利于控制脓毒症的失控性炎性反应。

因随着单针双腔中心静脉导管和血泵的出现,CVVH除了广泛应用于肾脏病治疗,还逐渐往危重医学领域渗透,并被当做热点来研究。其中,CVVH用于脓毒症的治疗就是最典型的表现。众多研究表明,CVVH可通过多种途径或机制来干预脓毒症患者的病情发展。王晓雯[12]等发现,CVVH治疗后MODS患者的细胞因子 TNF-α、IL-1β、IL-8的水平与治疗前比较明显降低,差异有显著性(P＜0.05)。同样李志庆等[13]通过对56例临床诊断脓毒症的患者共进行129例次CVVH治疗的临床研究表明,CVVH可降低脓毒症患者外周血中HMGB-1浓度,可部分清除体内 TNF-α、IL-6。HMG-1为巨噬细胞产生的蛋白质,有研究表明动物被内毒素攻击后8h,其血清的HMG-1水平呈现显著提高,于32h还维持在较高的水平,因HMG-1的产生要明显迟于其他的细胞因子,故称之“脓毒症的晚期介质”。在动物研究还发现使用HMG-1合成的抑制剂能有效地阻止脓毒症发生、发展,并改善其预后[14]。而周立新等[15]采用前瞻性随机对照的方法进行临床研究,发现连续性血液净化治疗可显著降低严重脓毒症患者晚期炎症介质高迁移率族蛋白-1(HMG-1)的水平,特别进行连续性血液净化治疗后的第4天,这种效果更加显著。Morgera等[16]的研究证实了高通透膜的血液滤过可使脓毒症患者外周血单核细胞对抗CD3刺激的增殖反应得到改善,而且还能使患者多形核白细胞的吞噬功能得以改善[17]。楼天正等[18]发现经CVVH治疗的脓毒症患者,治疗后APACHEⅡ评分明显低于治疗前,外周血CD4+T淋巴细胞计数,CD4+/CD8+比值及HLA-DR表达率均较治疗前水平明显提高(P＜0.05)。提示CVVH能减弱脓毒症患者相关免疫抑制,改善单核细胞及淋巴细胞的功能,提高机体免疫功能。茅尧生等[19]的研究提示,通过高通量血液滤过可改善脓毒症患者的单核细胞功能,使部分细胞免疫功能得到恢复,对重建机体免疫内稳状态起一定作用。有研究[20]提示,早期高容量血液滤过并更换滤器组对清除致病因子,减少肺、肾的病理改变效果明显,预后大为改善。Bordoni等[21]的研究还表明应用极高通透膜的滤器可对前调亡因子进行清除。另外,国际研究[22]提示,连续性血液滤过更适合于血流动力学不稳定的脓毒症患者。谢昌明等[23]研究发现,CVVH在治疗难治性心力衰竭中效果显著,其研究发现经CVVH治疗后患者HR下降24次/分,中心静脉压(CVP)平均下降 1.47kPa,左室射血分数(EF)平均上升20%,左室舒张末期直径(LVEDD)平均下降10mm。而近期有动物实验发现CVVH能逆转脓毒症对心肌细胞线粒体呼吸链活性的抑制作用[24],提示在改善血流动力学以外,CVVH可能存在其他被忽略的效应,提高了患者生存率。但动物实验的结果尚不能简单类推至人体。吴英凤等[25]的临床观察发现,每天进行 10～12h/次的CVVH的脓毒症患者(并有高钠血症者),经过2～7次的血液净化治疗后,其治疗后血Na、血浆渗透压、病死率均明显低于对照组,高钠血症治愈率高于对照组(未进行血液净化治疗的脓毒症并高钠血症患者)。而南京军区南京总医院全军肾脏病研究所关于重症急性胰腺炎(SAP)的研究显示[26],早期HVHF具有明确的临床效果。由此可见,CVVH在治疗脓毒症过程中,表现出了其非常明显的优越性。值得继续在临床上进一步深入推广和应用。然而,在对CVVH的研究中,也存在不同的意见,薛骏等[27]研究发现,CVVH治疗后1周,SIRS患者血栓调节蛋白(sTM)、sE-选择素较治疗前明显降低(P＜0.05),而脓毒症患者无明显降低(P＞0.05),提示CVVH治疗能部分改善SIRS患者内皮细胞功能,而对脓毒症患者效果并不佳。我国学者进行的一项大规模、多中心临床研究表明[28],CVVH对重度脓毒症的治疗作用与患者的病情严重程度有关。甚至,Payen等[29]研究结果表明,对严重脓毒症和脓毒症休克的患者早期应用CVVH,反而是有害的。

3 前景和展望

综上所述,清晰地发现CVVH不是脓毒症的治愈性手段,然而它却可成功纠正危重症患者的生理功能紊乱,使其不至于即刻死亡,让我们有机会找到治疗疾病的其他方法。随着研究技术的发展和临床应用的推广,相信CVVH未来在危重患者的抢救起到更重要作用。而目前关于CVVH的治疗时机、模式、剂量、超滤膜、前后稀释比例、抗凝剂以及停滤指证等相关问题,国内外尚没有统一认识,还需要进一步的临床研究来规范。随着临床上的不断尝试和创新,在CVVH的基础上出现了HVHF技术,甚至CVVH与其他CBP模式比如血液灌流等一起联合应用于脓毒症的治疗,都取得较好的临床效果。故我们可以展望CVVH将在脓毒症的治疗过程中继续发挥其无可比拟的优势和临床价值。

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