临床药师要善于发现假性难治病

谭喜莹，蔡映云，叶晓芬

（1.江苏省中医院药剂科，南京210029；2.复旦大学附属中山医院老年病科，上海200032；3.复旦大学附属中山医院药剂科，上海200032）

对于常见病和多发病，临床上有一整套行之有效的诊断手段和治疗方法，但有时应用这样的诊治方法后，仍有部分疾病不见好转，病程迁延甚至恶化，或是反复发作不能痊愈，或是发生严重药品不良反应（ADRs），就形成了难治性疾病。难治性疾病可以分为两种情况：一种因为病人病情复杂（肝、肾功能不全，老年人，孕妇等），或有多种基础疾病、伴发病，药物治疗受限，这类疾病属于真性难治疾病，是由于客观因素造成的，经过医务人员努力是能够由难治转化为可治的。另一种难治性疾病不是真正难治，而是由于医源性、药源性的因素，如未能找准针对病因治疗的方法、选药不当、剂量不够、联合用药不合适、给药方式不合适等使得疗效不佳。这类难治性疾病是由主观因素造成的，经过医务人员努力，根本不难治，这类难治性疾病属于假性难治病。本文例举作者在临床上遇到的6个病例，阐述假性难治病发生的原因，以及临床药师通过深入仔细的临床分析，发现假性难治病，改难治为易治的过程。

1 病例资料

例1［1］，病人男性，48岁。因“发热、咳嗽、咳痰2周”入复旦大学附属中山医院治疗。胸部X线片示：右下肺炎。给予头孢呋辛等抗菌药物治疗，咳嗽咳痰无好转，甚至加重。复查胸部X线片示肺部炎症扩散，并出现Ⅰ型呼吸衰竭，血氧分压48mm Hg。查体时发现病人皮肤广泛湿疹，追问病史得知病人因湿疹一直大剂量使用醋酸地塞米松乳膏半年多。临床药师考虑是否因为长期外用激素导致免疫抑制宿主肺炎，建议活检以明确。经纤维支气管镜肺活检，病理结果示卡氏肺孢子虫肺炎。给予磺胺甲唑2g／甲氧苄啶40mg（复方新诺明）静脉滴注。治疗15d后病人痊愈出院。

例2，病人男性，35岁。因“腹痛3h”急诊就诊。查体：腹软，全腹压痛。腹部CT示隔下无游离气体。诊断为急腹症（胃肠痉挛？）。给予肌注硫酸阿托品注射液1mg，30min后病人出现呼吸困难，口唇紫绀，意识模糊。急查血气：pH 7.20，血氧分压45mm Hg，二氧化碳分压75mm Hg。立即给予吸氧（5L／min），并经面罩机械通气。临床药师追问病史得知该病人有重症肌无力病史。立即给予皮下注射甲硫酸新斯的明注射液1mg，病人呼吸困难症状逐渐消失。

例3［2］，病人女性，36岁。活动气急4年，并逐渐加重。开始时上楼气急，后日常工作中也觉气急，在多个医院就诊，诊断为支气管哮喘。一直使用沙美特罗／氟替卡松吸入剂（舒利迭），250μg，bid，吸入治疗；孟鲁司特10mg，qn；必要时吸入沙丁胺醇气雾剂，但症状无改善。查体：左上肺可闻及吸气相哮鸣音。胸部X线片示两肺纹理稍增多。让病人演示吸入方法，显示吸入完全正确。后加大沙美特罗／氟替卡松用药量为500μg，bid，已经达到哮喘重度持续的治疗，症状仍无好转，后考虑病人为活动后气急，而哮喘发作时的气喘症状不管活动与否都会气急，不符合哮喘的典型症状。考虑诊断为哮喘是否有误，经纤维支气管镜检查，病理活检示左主支气管淀粉样改变。停用原用的哮喘治疗药物，计划植入支气管支架。

例4，病人女性，49岁。明确哮喘病史20多年，近3～4年发作频繁，用支气管舒张剂和糖皮质激素等治疗效果不甚理想。3年前病人因烧心在外院行胃镜和食管24hpH值测定，明确诊断为胃食管反流病，且伴反流性食管炎，遂予抗反流药物治疗，但效果欠佳，哮喘也未能控制。在医师的建议下，2年前病人接受抗反流手术治疗（胃底折叠术）。手术后仍因哮喘发作反复住院。一年多前病人因哮喘严重发作并发呼吸衰竭，住院期间发现病人睡眠打鼾，多导睡眠图监测结果提示重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。经过约半年呼吸机治疗，不但哮喘得到较好控制，胃反流症状也得到明显改善。

例5，病人男性，70岁，因持续性房颤给予华法林抗凝治疗，住院期间病人诉夜间睡眠困难，给予苯巴比妥钠（鲁米那）镇静安眠。住院期间监测国际标准化比值（INR），均控制在1.8左右。病人情况好转后出院，因睡眠改善停用苯巴比妥钠。病人出院一周后突发消化道大出血，急查INR为5。医师疑惑在院内INR值均在正常范围，出院一周后为何INR突然升高。

例6［3］，患儿男性，3岁，受凉后出现喘息，夜间明显。诊断为支气管哮喘，给予布地奈德干粉吸入剂，bid，每次200μg吸入，沙丁胺醇气雾剂每次200μg，必要时吸入。3周后门诊复诊，家长诉患儿喘息症状无明显缓解。

2 病例分析

以上6个病例属于临床难治性疾病，但并不是真的难治，有的因为病史不清楚，有的因为诊断错误，有的因为用药不当，一旦找到症结所在，治疗就变得相对容易了，这就是假性难治病。临床药师要善于发现这些假性难治病，就要明确什么原因造成了假性难治病。

2.1 临床信息不全面、不正确、不系统 详尽而完整的信息是疾病诊断和治疗的依据。这里的信息狭义上指病人的病史，包括病人既往病史、既往用药史、有无药物过敏史、本次入院前治疗史、经过治疗有无好转或恶化等。明确这些信息后可帮助明确诊断，或是明确进一步检查的内容。而广义的信息不仅包括病史信息，还有病人的职业、家族情况、居住环境等及女性病人的月经、妊娠史。获得完整的信息更易于对一些非常见病、职业病进行诊断。病例1就是由于缺乏病人长期大面积外用糖皮质激素的用药信息，病人突发高热、咳嗽等首先考虑为普通肺部感染，抗生素治疗无效后被归为难治性肺炎。追问病史后，考虑病人全身大面积使用激素，经皮吸收可能致免疫抑制宿主肺炎，病理切片后确诊。确诊后病人经治疗很快好转，难治病变易治病。而病例2更是由于没有追问病人病史，不了解病人病理生理特征，使得本来用于治病的阿托品加重了病人的重症肌无力，导致病情恶化。了解病人病史后，很快就将病情控制住。

2.2 漏诊误诊 病例3中的女性病人在多个医院因气急确诊为哮喘，但是病人症状为活动后气急，哮喘发作时的气喘症状不管活动与否都会出现。4年来，病人一直按哮喘进行规范治疗，但是一直没有缓解，而哮喘经过治疗或者不需治疗，都能缓解［4］。该病人治疗无效，要考虑是否诊断有误。可见，在获得全面、系统、真实、可靠的信息后，因观察不细致或临床观察和检查中遗漏关键征象，就可能得出错误的结论，使得本来易于治疗的疾病反复发作，难以治愈。

2.3 病情分析不当 病例4中的病人因哮喘入院治疗，但是其病因并不在呼吸系统。该病人有严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，夜间易引起胃食管反流。而反复微量误吸入胃内容物可以损伤支气管黏膜上皮，直接刺激气道内迷走神经感受器，引起气道收缩。病人多年使用哮喘药物治疗疗效不佳，使其成为假性难治病。病因找到后针对睡眠呼吸暂停综合征治疗，胃食管反流、哮喘均不治而愈。可见，病情分析至关重要。

2.4 用药不当 假性难治病有一大部分是由于用药不当引起的。（1）药物潜在的相互作用使得药效发挥受限或发生ADRs。病例5中，医师没有注意药物相互作用，苯巴比妥钠为肝药酶诱导剂，能加速华法林的代谢，两药合用，可减弱华法林的抗凝作用，因此住院期间为了达到治疗范围的INR，加大了华法林用量。出院后病人自行停用苯巴比妥钠，华法林抗凝作用显著增强，发生了大出血。如果临床药师发现了两药之间的相互作用，叮嘱病人在服用华法林的同时不可随意改变其他药物的剂量，并坚持监测INR，可以避免出血或者血栓的发生。（2）剂型选择不当。病例6就是因为给药方式不当使得治疗无效，病程延长。临床药师检索文献发现布地奈德干粉吸入剂所需的理想吸气流速为60L／min，但是年幼患儿吸力不够，吸气流速较小，达不到要求。对于4岁以下患儿可采用有单向活瓣的带面罩的储雾罐吸入压力定量气雾剂喷出的药物，或用气流量≥6L／min的氧气或压缩空气做动力，通过射流雾化器吸入药物［3］。

临床上的难治性疾病，有些的确无能为力，但是还有一部分是可以治愈的。临床药师与临床医师对病人病情考虑的出发点和关注点不同，医师关注于病人病理生理的改变，而临床药师则更多地关注药效发挥不佳的原因或者药物对于病情的影响。因此，在临床上遇到一个相同病例，可能医师觉得难治，而临床药师从药物的角度出发，更易发现难治的原因。作为临床药师，在临床上应该详细询问病人的用药史，善于运用药理学、药剂学知识，分析药物间可能存在的相互作用，找出疾病发展与药物使用是否存在一定的联系，协助医师全面考虑和评估病人病情，掀开疾病难治的面纱，变难治为易治。

［1］ 叶晓芬，蔡映云，吕迁洲.用药剂学知识指导临床用药［J］.中国药学杂志，2008，43（14）：1108－1109.

Ye XiaoFen，Cai YingYun，LüQianZhou.Guiding clinical medication with pharmaceutical knowledge［J］.Chin Pharm J，2008，43（14）：1108－1109.In Chinese.

［2］ 蔡映云，吕迁洲.呼吸科常见病用药处方分析［M］.北京：人民卫生出版社，2009：89－90.

Cai YingYun，LüQianZhou.Analysis of prescriptions of common diseases in Department of Respiratory Diseases［M］.Beijing：People’s Health Press，2009：89－90.In Chinese.

［3］ 方 洁，叶晓芬，蔡映云.哮喘药物治疗中的药物不合理应用分析［J］.上海医药，2009，30（4）：166－167.

Fang Jie，Ye XiaoFen，Cai YingYun.Analysis of irrational utilization of drugs in asthma medication［J］.Shanghai Med Pharm J，2009，30（4）：166－167.In Chinese.

［4］ 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）［J］.中华哮喘杂志（电子版），2008，2（1）：3－13.

Asthma Group of the Respiratory Disease Branch of Chinese Medical Association.Guidelines for the prevention and treatment of bronchial asthma［J］.Chin J Asthma（Electron Version），2008，2（1）：3－13.In Chinese.