成人难治性哮喘临床特征

童岳阳 冯月娟 李 旭 杭州师范大学附属医院呼吸内科 杭州 310015

金美玲 复旦大学附属中山医院呼吸内科

临床上常见有少数哮喘患者病情严重，通常需要接受大剂量药物治疗方能控制疾病或者在大剂量药物治疗的同时仍然出现病情反复加重，频繁住院，这部分患者约占哮喘总数的5%～10%，消耗了约80%与哮喘相关的医疗资源，而且病情迁延，死亡风险高。美国胸科学会（ATS）于1977年首次采用“难治性哮喘”（difficult-to-treatasthma，DTA）来概括这一类哮喘，并于2000年拟订了DTA的诊断标准。尽管该诊断标准从多方面提供了数据标准，部分学者仍然认为其不够确切[1]。2006年全球哮喘防治创议（global initiative for asthma，GINA）[2]首次提出将那些经过第4级治疗（中高剂量吸入激素加长效β2肾上腺素受体激动剂，或加白三烯调节剂，或加缓释茶碱）仍未达到控制的哮喘诊断为DTA。

DTA的病因、发病机制相当复杂，目前尚未被完全阐明；有关DTA的流行病学资料十分有限，很难借之以预测某个患者是否会发展成DTA。本文从多个角度分析DTA患者的临床资料，探讨这一类患者的临床特征。

1 资料与方法

1.1 研究对象 所有研究对象来自复旦大学附属中山医院哮喘专科门诊。哮喘的诊断参照中华医学会呼吸病学分会制定的《支气管哮喘防治指南（2008）》[3]标准

1.2 材 料 肺功能检测统一采用德国JAEGER肺功能仪；变应原皮试原液由LK公司提供，含13种变应原：屋尘螨、粉尘螨、热带螨、艾蒿、狗毛、豚草、猫毛、花粉IV组、花粉I组、霉菌I组、德国小蠊、霉菌IV组、美洲大蠊。

1.3 方 法 哮喘诊断明确患者，记录一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、家族史、哮喘病程、合并过敏性疾病（过敏性鼻炎、过敏性皮炎、湿疹）等，进行皮肤点刺试验并记录结果。根据GINA，结合就诊时的病情给予以吸入糖皮质激素（ICS）为主的治疗方案。治疗3个月后进行病情评估：达到部分控制及以上者归为哮喘良好控制组，继续随访；哮喘未控制者调整方案继续治疗。治疗至6个月时再次进行病情评估：达到部分控制及以上者归为哮喘良好控制组，继续随访12个月；接受第4级或第5级方案治疗但哮喘仍未控制者归为DTA组，继续随访。DTA定义以GINA为标准；哮喘控制水平分级参照中华医学会呼吸病学分会制定的《支气管哮喘防治指南（2008）》[3]标准；哮喘控制水平监测以哮喘控制测试（asthma control test，ACT）为标准。本研究定义20分及以上为良好控制，20分以下为未控制。研究对象入组后即进入为期1年的随访，随访内容包括：评估患者依从性、监督用药、ACT评分、肺功能检测、调整治疗方案、记录哮喘急性发作事件。分别在随访起点、终点记录所有研究对象ACT评分、FEV1、ICS日用量（氟替卡松或氟替卡松相当剂量，下同）。

1.4 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件进行t检验及相关分析，设定检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象一般情况 共纳入58例哮喘患者，其中DTA组30例，哮喘良好控制组28例，两组性别分布差异无统计学意义（P＞0.05），两组发病年龄接近。DTA组平均年龄56.4岁，大于良好控制组的45.6岁（P＜0.05），体质量超重者及吸烟者比例也高于哮喘良好控制组。DTA组平均哮喘病程26.9年长于哮喘良好控制组的14.0年（P＜0.05）。DTA组随访1年中哮喘急性发作平均1.33次/人，高于哮喘良好控制组的0.11次/人。合并过敏性疾病（包括变应性鼻炎、过敏性皮炎、湿疹）比较，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 变应原点刺试验结果比较 DTA组23例进行变应原点刺试验，5例呈全阴性反应；哮喘良好控制组23例进行变应原点刺试验，7例呈全阴性反应。两组阳性率差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者中同时对3种以上变应原过敏的比例接近，同时对3种螨变应原过敏的比例差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者均表现为螨变应原的阳性率最高。DTA对室内变应原猫毛、狗毛、室外变应原花粉IV组的阳性反应率高于哮喘良好控制组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 治疗方案比较 DTA组全部接受4级或4级以上方案治疗，至终点无降级治疗病例；哮喘良好控制组接受1～4级方案治疗，至终点共14例治疗方案降级，其中3例完全停止使用控制药物。DTA组起点及终点平均ICS日用量均高于哮喘良好控制组（P＜0.01）。DTA组终点平均ICS日用量与起点时相当（P=0.835），哮喘良好控制组终点平均ICS日用量较起点明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01），见表1。

2.4 最大呼气量（FEV1）、ACT评分改善情况 DTA

组起点及终点FEV1显著低于哮喘良好控制组，差异有统计学意义（P＜0.01）；两组随访终点FEV1较各自随访起点改善均不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）。DTA组起点及终点ACT评分显著低于哮喘良好控制组（P＜0.01）；DTA组随访终点ACT评分较随访起点显著增加，差异有统计学意义（P＜0.01）；哮喘良好控制组随访终点ACT评分较起点无明显改善（P＞0.05），见表2～3。

表1 两组ICS日用量比较（±s） μg/d

表1 两组ICS日用量比较（±s） μg/d

注：与起点比较，*P＜0.01；与DTA组比较，△P＜0.01

组 别DTA组哮喘良好控制组n/例30 28起点587±312 420±119△终点595±214 285±173*△

表2 两组FEV1比较（±s） L

表2 两组FEV1比较（±s） L

注：与DTA组比较，△P＜0.01

组 别DTA组哮喘良好控制组n/例30 28起点1.17±0.54 2.30±0.73△终点1.22±0.37 2.44±0.90△

表3 两组ACT评分比较（±s）

表3 两组ACT评分比较（±s）

注：与起点比较，*P＜0.01；与DTA组比较，△P＜0.01

组 别DTA组哮喘良好控制组n/例30 28起点14.0±5.5 21.8±2.7△终点17.5±4.0*23.1±2.7△

3 讨论

DTA是目前研究的一个热点，这部分患者曾经被称作“重症哮喘”、“激素依赖性哮喘”、“激素抵抗性哮喘”、“脆性哮喘”及“不可逆性哮喘”等。既往的这些诊断体现了DTA复杂的成因以及多种多样的表现。2006年哮喘防治全球创议首次提出第4级治疗仍不能达到控制的患者，应考虑为DTA。尽管人们早就认识到哮喘中这类特殊群体，但现在仍然难以给予确切的定义。

现有资料表明，在青春期之前男性患哮喘的比例较女性高，成年后恰好相反，同时在成年后重症哮喘患者中，女性比例亦高于男性，有学者认为是体内激素改变、遗传易感性共同导致这一变化[4]。较长的哮喘病程是DTA的危险因素之一[5]，长期的持续性气道内炎症导致气道重塑，不可逆因素增加。笔者发现在DTA组哮喘家族史阳性的患者中，女性比例高于男性。在相同的遗传背景下，女性似乎更易发展为DTA，有关性别或者激素与遗传基因的相互影响需要进一步研究。

体质量超重和吸烟都是DTA的危险因素[5]。吸烟降低哮喘患者对治疗药物的反应。有研究显示，吸烟的哮喘患者在接受两周的强的松治疗（40mg/d）后，FEV1、PEF以及症状评分均无明显改善，而不吸烟的哮喘患者有显著的改善[6]。吸烟尤其是未戒断的吸烟，减弱哮喘患者对口服或吸入激素的治疗反应。肥胖人群哮喘的发病率高于体质量正常人群[7]，BMI与哮喘病情严重程度呈正相关，病情严重的哮喘患者BMI高于病情比较轻者[8]。肥胖导致肺功能下降，脂肪组织释放前炎症介质加重气道炎症，导致肥胖的哮喘患者病情更加难以控制。也有研究发现，相对于体质量正常的哮喘患者，肥胖者的FEV1并不低，也没有更加严重的气道炎症[9]，研究者认为可能是超重限制肺功能带来的不适感，或者是由于合并阻塞性睡眠呼吸暂停、胃-食管反流等导致病情更加严重。因此，建议对于肥胖的DTA患者，在强调抗炎治疗的同时，要采取积极措施减轻体质量和合并疾病的治疗。但是对于某些DTA患者，肥胖可能仅仅是疾病的后果，恶化的肺功能导致体力活动受限以及反复接受口服糖皮质激素治疗都是肥胖的原因。

过敏性鼻炎不仅是哮喘发病的危险因素，也是导致哮喘加重甚至难以控制的原因之一。过敏性鼻炎的上呼吸道过敏性炎症可向下呼吸道蔓延，形成了全呼吸道过敏现象；呼吸方式的改变导致下呼吸道黏膜直接暴露于空气中的过敏源；鼻-支气管反射影响呼吸节律并使气道平滑肌紧张和腺体分泌增加。本研究发现，DTA组与哮喘良好控制组罹患过敏性鼻炎情况无明显差别，合并其他过敏性疾病如过敏性皮炎、湿疹亦无明显差别，可能与本组的病例数较少有关。哮喘发病除了特异性体质及神经调节紊乱等内在因素外，环境因素是十分重要的外因。它包括变应原暴露、呼吸道病毒感染、环境污染、废气及致敏性食物等，其中变应原的直接暴露和反复刺激导致特应性个体的免疫应答异常。很多研究表明，哮喘的严重性、患病率和变应原皮试反应相关[10]。诱发变应性哮喘的变应原主要是室内吸入变应原，DTA组对室内吸入变应原中猫毛、狗毛的阳性率显著高于哮喘良好控制组（P＜0.05），室内吸入变应原在DTA患者中扮演重要角色。哮喘患者对环境中变应原的反应率为60%～80%，阳性率最高的是粉尘螨和屋尘螨。据Bibi等[11]报道，哮喘患者皮肤点刺试验尘螨阳性率高，尘螨在当地哮喘的发病中起重要作用。对DTA组及哮喘良好控制组患者进行13种吸入变应原皮肤点刺试验，两组患者均表现为对螨虫过敏原的阳性率最高，结果与文献报道一致。

气道炎症持续存在导致气道重塑，气道重塑被认为是DTA重要的发病机制之一。气道重塑包括气道壁增厚，上皮下纤维化，平滑肌细胞增生、肥大，杯状细胞和黏液腺增生、肥大；也有人认为气道重塑是其自然病程的一个基本因素，可不依赖炎症而存在。气道阻塞不完全可逆，导致DTA患者对ICS治疗反应低下，FEV1改善不明显。DTA组终点ACT评分较起点明显增加，与 FEV1改善不一致。笔者临床也观察到一部分哮喘患者存在气道重塑，FEV1显著低下，接受规范治疗后FEV1改善并不明显，而自觉症状获得明显缓解，ACT评分明显提高。因此，ACT评分可以作为观察此类患者疗效的指标。

导致DTA的原因多种多样，目前认为主要有以下几个方面：存在某些合并症导致哮喘难以控制，例如慢性鼻窦炎、胃-食管返流、睡眠呼吸暂停综合征、慢性充血性心力衰竭；将支气管扩张、支气管内肿瘤、声带功能障碍等其他呼吸系统疾病误诊为支气管哮喘；治疗依从性不良、精神心理因素以及职业或环境中过敏源持续暴露等混杂因素；对糖皮质激素治疗无应答。前三个方面由于存在被纠正的可能，因此而变得“难治”的哮喘并非真正的DTA。对糖皮质激素治疗无应答的哮喘才是真正的DTA，实际上这部分患者也并非完全无应答，可能是合并某些情况导致假性激素抵抗[12]，或是大剂量吸入糖皮质激素治疗无效而长期口服激素治疗能有较好的疗效[13]。因此在今后的研究中应当考虑给予DTA患者口服糖皮质激素治疗，或许可以更多提高此类患者的ACT评分。糖皮质激素抵抗的机制尚未被完全阐明，可能与糖皮质激素受体数量异常、受体封闭等有关。因此，很难确定患者对糖皮质激素治疗是否有应答，这需要更多的长期前瞻性研究来回答这个问题。

[1]Wenzel S.Severe/fatal asthma[J].Chest，2003，123（3）:405.

[2]NHLBL/WHO workshop report.Asthma management and prevention.Global initiative for asthma:2006.

[3]中华医学会呼吸病学分会哮喘组.支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）[J].中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）:177-185.

[4]Dirkje S.Postma Gender Differences in Asthma Development and Progression[J].Gend Med，2007，（SUPP1）133.

[5]Fukutomi Y，Taniguchi M，Tsuburai T，et al.Age and Gender specific Risk Factors Associated with Difficult-to-treat Asthma Phenotype among Japanese Asthmatic Patients[J].J Allergy Clin Immunol，2009，123（2）:220-220.

[6]Chaudhuri R，Livingston E，McMahon AD，et al.Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma[J].Am J Respir Crit Care Med，2003，168（11）:1308-1311.

[7]Saint-Pierre P，Bourdin A，Chanez P，et al.Are overweight sthmatics more difficult to control?[J].Allergy，2006，61（1）:79-84.

[8]Varraso R，Siroux V，Maccario J，et al.Asthma severity is associated with body mass index and early enarche in women[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171（4）:334-339.

[9]van Veen IH，Ten Brinke A，Sterk PJ，et al.Airway inflammation in obese and nonobese patients with difficult-to-treat asthma[J].Allergy，2008，63（5）:570-574.

[10]Zureik M，Neukirch C，Leynaert B，et al.Sensitisation to air-borne moulds and severity of asthma:cross sectional study from European Community respiratory health survey[J].BMJ，2002，325（7361）:411-417.

[11]Bibi H，Shoseyov D，Feigenbaum D，et al.Comparison of positive allergy skin test s among ast hmatic children f rom rural and urban areas living wit hin small geographic area[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2002，88（4）:416-420.

[12]Thomasa PS，Geddesb DM，Barnesa PJ.Pseudo-teroid resistant asthma[J].Thorax，1999，54（4）:352-356.

[13]Smits W，Letz KJ.Managing difficult-to-treat asthma;lessons from a center of excellence in allergy and asthma care[J].Med Pract Manage，2007，22（6）:350-358.