阿托伐他汀治疗不稳定型心绞痛的Meta分析

梁 莉，钱娇玲，薛鸿燕，林 鹏，杨 林

(1.兰州大学第二医院药剂科，甘肃兰州 730000;2.兰州理工大学生命科学与工程学院，甘肃兰州 730050)

不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)是介于心绞痛和心肌梗死之间的一种不稳定的心肌缺血综合征［1］。冠心病是目前危害人类生命健康的重大疾病。流行病学研究显示，我国冠心病的发病呈明显上升趋势，城市以每年约7.5%的速度增长，冠心病病死率已占循环系统疾病的17%，城市占26%［2］。美国医院外心肌梗死(myocardial infarction，MI)死亡每年30万，住院MI病人100万，加拿大Montreal心脏研究中心1984－1998年资料显示1984年UA病人住院占35%，而MI病人住院占65%;1998年UA病人住院占70%，而MI病人住院占30%。欧洲，EARISA试验报告UA住院病人由80年代占30%上升为90年代的48%［3］。

阿托伐他汀(阿托伐他汀钙，立普妥，阿乐)是第三代他汀类药物，其作用远比其他他汀类药物强，是近年合成的选择性、竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂，其降脂作用依靠抑制HMG-CoA还原酶，减少肝细胞胆固醇的合成和储存，上调LDL受体，增加LDL-C从血浆中消除，从而有效地降低血浆中TC、TG和LDL-C。而TC、TG和LDL-C升高是冠心病的独立危险因素［4］。大量的临床实验证明:阿托伐他汀可使LDL水平降低50% ～60%［5］。近年来研究表明，阿托伐他汀还能明显改善内皮脱落［6］，平滑肌的排列、增生及坏死，斑块内出血、钙化及泡沫细胞形成等症状［7］。

阿托伐他汀在中国已被用于UA的治疗，并显示了一定疗效，但各研究间差异较大，且迄今尚未见有关阿托伐他汀治疗UA的的系统评价。本文通过Meta分析评价阿托伐他汀在常规治疗基础上治疗UA的有效性和安全性，为临床实践提供依据。

1 资料和依据

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 试验设计类型 有关阿托伐他汀治疗不稳定型心绞痛的随机对照试验(RCT)或半随机对照试验(QCT)。

1.1.2 排除标准 急、慢性感染及合并心肌病、肿瘤、外伤、自身免疫性疾病和肝、肾功能不全、甲状腺功能减退、近期创伤及手术史和阿托伐他汀过敏。

1.1.3 干预措施 治疗组:常规治疗联合阿托伐他汀;对照组:常规治疗。

1.1.4 测量指标 总体有效率、心绞痛发作次数(次/天)、心绞痛持续时间(min)、心电图变化、总胆固醇(TC，mmol·L－1)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C，mmol·L－1)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C，mmol·L－1)、血浆甘油三酯(TG，mmol·L－1)、高敏 C 反应蛋白(hs-CRP/CRP，mg·L－1)、心血管事件发生率。

1.2 文献检索 检索了中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库以及 PubMed、EMbase、Cochrane Library，检索年限至2012年4月。中文检索词包括阿托伐他汀、阿托伐他汀钙、立普妥、不稳定型心绞痛;英文检索词包括Atorvastatin，Lipitor，Atorvastatin Calcium，unstable angina。根据不同的中文数据库的特征选用不同的检索形式。

1.3 方法学评价 两名评价员独立筛选研究、提取资料并交叉核对，意见不同时讨论解决，或提交第3位评价员咨询解决［8］。研究方法学质量评价采用 Cochrane Reviewer’s Handbook 4.2.5［9］评价标准:(1)随机分配方法是否正确，并分析研究各组间基线的相似性以辅助评价选择性偏倚;(2)是否做到分配隐藏，方法是否正确;(3)是否采用盲法;(4)有无失访、退出或丢失，对有失访的研究是否采用了意向治疗(ITT)分析。基于以上标准纳入研究可分为3个等级:A级(有低度偏倚可能)，所有评价指标均正确;B级(有中度偏倚可能)，所有评价指标中任何一项指标未描述;C级(高度偏倚可能)，所有评价指标中任何一项指标不正确或未做。

1.4 Meta分析 统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0。

计数资料采用比值比(odds ratio，OR)，计量资料采用均数差(mean difference，MD)，两者均以95%可信区间(confidence intervals，95%CI)表示。潜在的发表偏倚用“倒漏斗图”(funnel plot analysis)分析。当纳入研究结果同质性较好(P＞0.05和I2＜50%)时选用固定效应模型做Meta分析。反之，当异质性明显时，试用不同用药剂量、不同疗程作亚组分析，若仍显示明显异质性，在无法排除异质性的情况下选用随机效应模型估计合并效应量。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况

2.1.1 文献检索结果 共检出830篇文献，阅读文题及摘要后排除重复文献及符合排除标准文献593篇;进一步阅读剩余237篇文献全文，排除非随机对照试验27篇、用药不符合纳入标准157篇、无明确诊断标准14篇、数据不全1篇，最终纳入38篇。

2.1.2 纳入研究的基本特征 纳入的38个研究中包括3 373例不稳定型心绞痛患者，全为中国人，其中阿托伐他汀治疗组1 680例，对照组1 593例。全部38个纳入研究均有明确的纳入标准其中6个研究有明确的排除标准，所用阿托伐他汀剂量有10、20或40 mg·d－1，疗程最短8 d，最长1年;报道的指标有心绞痛发作次数、心绞痛持续时间、心电图变化情况、TC、TG、HDL-C、LDL-C、CRP，以及与 UA 相关的心血管事件发生情况等。

2.2 纳入文献方法学质量 纳入文献均为中文，且均在中国大陆进行。所有研究中只有1个研究［37］报道了用随机数字表进行分组，其他研究均未报道随机方法、分配隐藏、盲法、失访。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总体有效率 有 25 个研究［10，13，15－17，19，22，24－28，31－32，36－43，45－47］报道了总体有效率，各研究间无统计学异质性(P=0.7，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示:与常规治疗相比，常规治疗联合阿托伐他汀能极显著地提高治疗UA的总体有效率，两组间差异有统计学意义［OR=6.94，95%CI(5.31，9.07)，P ＜0.00001］，见 Fig 1。

Fig 1 Meta analysis of effect of atorvastatin and convention treatment on overall efficiency

2.3.2 总胆固醇(TC)有 21 个研究［10，12－14，18，21－22，25，30，33－35，37－38，41，44，47］报道了TC，各研究间有统计学异质性(P＜0.00001，I2=97%)，因此分为不同剂量(10、20和40 mg·d－1)和不同疗程(7～30 d和31～365 d)几个亚组进行Meta分析，以排除因用药剂量和治疗时间的不同而导致的疗效差异，但仍无法消除异质性，因而采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:与常规治疗相比，在阿托伐他汀剂量为10 mg·d－1(7～30 d:［MD= －1.09，95%CI(－1.18，－1.00)，P ＜0.00001］;31 ～365 d:［MD= －1.73，95%CI(－1.79，－1.76)，P ＜ 0.00001］，20 mg·d－1(7 ～ 30 d:［MD=－1.19，95%CI(－1.45，－0.93)，P ＜0.00001］;31 ～365 d:［MD= －1.75，95%CI(－2.74，－0.76)，P=0.0006］和 40 mg·d－1(7 ～30 d:［MD= －1.90，95%CI(－2.78，－1.02)，P ＜0.00001］;31 ～365 d:［MD= －1.70，95%CI(－2.12，－1.36)，P＜0.00001］时，常规治疗联合阿托伐他汀均能降低UA患者TC，两组间均有统计学意义，而且阿托伐他汀剂量为10、20和40 mg·d－1以及治疗时间为7～30 d和31～365 d时没有明显的疗效差别，见Fig 2(a、b、c)。

2.3.3 血浆甘油三脂(TG)有17 个研究［10，12，14，18，21，26－29，31－33，35，37，41，44，47］报道了 TG，各研究间有统计学异质性(P＜0.00001，I2=84%)，因此分为不同剂量(10、20和40 mg·d－1)和不同疗程(7～30 d和31～365 d)几个亚组进行Meta分析，但仍无法消除异质性，因而采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示:与常规治疗相比，在阿托伐他汀剂量为40 mg·d－1，疗程为 7 ～30 d:［MD= －0.40，95%CI(－4.74，－3.94)，P=0.86］，没有明显降低UA患者的TG，两组间没有统计学意义。在阿托伐他汀剂量为10 mg·d－1(7～30 d:［MD= －0.27，95%CI(－0.39，－0.15)，P ＜0.00001］;31～365 d:［MD= －0.52，95%CI(－0.79，－0.25)，P=0.0002］)，20 mg·d－1(31 ～ 365 d:［MD= － 0.42，95%CI(－0.79，－0.06)，P=0.02］)和40mg·d－1(31～365d:［MD= －0.80，95%CI(－1.16，－0.43)，P ＜0.0001］时，常规治疗联合阿托伐他汀可降低UA患者TG，两组间有统计学意义，而且阿托伐他剂量为10、20和40 mg·d－1以及治疗时间为7～30 d和31～365 d时没有明显的疗效差别，见Fig 3(a、b、c)。

Fig 2 Meta analysis of effect of atorvastatin and convention treatment on TC at dose of 10、20 and 40 mg·d-1

2.3.4 低密度蛋白胆固醇(LDL-C)有 20个研究［10，12 －14，18，21，23，26 －31，33 －35，38，41，44，47］报道了 LDL-C，各研究间有统计学异质性(P＜0.00001，I2=98%)，分为不同剂量(10、20和40 mg·d－1)和不同疗程(7～30 d和31～365 d)几个亚组进行Meta分析，但仍无法消除异质性，因而采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示:与常规治疗相比，在阿托伐他汀剂量为10 mg·d－1(7～30 d:［MD=－1.43，95%CI(－1.49，－1.37)，P ＜0.00001］;31 ～365 d:［MD= －1.02，95%CI(－1.08，－0.96)，P ＜0.00001］，20 mg·d－1(7 ～30 d:［MD= －0.68，95%CI(－1.01，－0.35)，P ＜0.0001］;31 ～365 d:［MD= －0.56，95%CI(－0.82，－0.31)，P ＜0.0001］)和 40 mg·d－1(7～30 d:［MD= －0.60，95%CI(－1.33，0.13)，P=0.11］;31 ～ 365 d:［MD= －1.80，95%CI(－2.19，－0.07)，P ＜0.00001］时，常规治疗联合阿托伐他汀均可降低UA患者LDL-C，而且阿托伐他剂量为10、20和40 mg·d－1以及治疗时间为8～30 d和31～365 d时没有明显的疗效差别，见Fig 4(a、b、c)。

Fig 3 Meta analysis of effect of atorvastatin andconvention treatment on TG at dose of 10，20 and 40 mg·d-1

2.3.5 高密度蛋白胆固醇(HDL-C)有 16个研究［12－14，21，26，28－31，33－34，35，37－38，41，47］报道了 HDL-C，各研 究间有统计学异质性(P＜0.00001，I2=92%)，分为不同剂量(10、20和40mg·d－1)和不同疗程(7 ～30d和31 ～365d)几个亚组进行Meta分析，但仍无法消除异质性，因而采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示:与常规治疗相比，阿托伐他汀剂量为20 mg·d－1，疗程为31～365 d［MD=0.07，95%CI(－0.03，0.17)，P=0.17］时，常规治疗联合阿托伐他汀没有提高UA患者HDL-C，两组间无统计学意义。在阿托伐他汀剂量为10 mg·d－1，7～30 d:［MD= －0.40，95%CI(－4.74，3.94)，P=0.02］;31 ～365 d:［MD=－0.80，95%CI(－1.17，－0.43)，P ＜0.0001］)，20 mg·d－17 ～ 30 d:［MD=0.23，95% CI(0.10，0.36)，P=0.0004］)和40 mg·d－17 ～30 d:［MD=0.48，95%CI(0.42，0.54)，P＜0.00001］时，常规治疗联合阿托伐他汀可提高UA患者HDL-C，两组间有统计学意义，而且没有明显的阿托伐他汀剂量和疗程依赖关系，见Fig 5(a、b、c)。

Fig 4 Meta analysis of effect of atorvastatin and convention treatment on LDL-C at dose of 10 mg·d-1、20 mg·d-1and 40 mg·d-1

Fig 5 Meta analysis of effect of atorvastatin and convention treatment on HDL-C at dose of 10，20 and 40 mg·d-1

2.3.6 心血管事件发生情况 有 11 个研究［18－19，21，23，29－30，33－35，38，44］报道了治疗后心血管事件发生情况，如Fig 6所示。考虑各研究心血管事件发生情况不同，分为心肌梗死、心源性猝死和心绞痛复发3个亚组进行分析:①报道心肌梗死的11个研究［18－19，21，23，29－30，33－35，38，44］，异质性分析结果显示各研究间差异无统计学意义(P=0.92，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示:与常规治疗相比，阿托伐他汀治疗组能降低心肌梗死发生率，两组间有统计学意义［OR=0.28，95%CI(0.16，0.48)，P ＜0.00001］;② 报道心源性死亡的 9 个研究［18，23，29－30，33－35，38，44］，异质性分析结果显示各研究间差异无统计学意义(P=1，I2=0%)，Meta分析结果显示:阿托伐他汀治疗组能降低心源性猝死发生率，两组间有统计学意义［OR=0.27，95%CI(0.09，0.77)，P=0.01］;③报道心绞痛复发的 8 个研究［18，21，29－30，33－34，38，44］，异质性分析结果显示各研究间差异无统计学意义(P=0.28，I2=19%)，Meta分析结果显示:阿托伐他汀治疗组能降低心绞痛复发率，两组间有统计学意义［OR=0.32，95%CI(0.21，0.50)，P ＜0.00001］。

2.3.7 发表偏倚 以阿托伐他汀治疗不稳定型心绞痛的总体有效率结果做倒漏斗图，见Fig 7。倒漏斗图显示不对称分布，提示存在一定的发表偏倚。

Tab 1 Other index of atorvastatin on unstable angina

Fig 6 Meta analysis of effect of atorvastatin and convention treatment on incidence of cardiovascular events

Fig 7 Funnel plot of overall efficiency in 25 studies

2.3.8 其他指标 阿托伐他汀治疗组与对照组治疗UA患者其他指标结果见Tab 1。

由Tab 1所列出的其他指标的Meta分析结果可以看出，与常规治疗相比，常规治疗联合阿托伐他汀可降低CRP，减少心绞痛发作次数，显著的改善心电图变化。而对于心绞痛持续时间的改善两组间无统计学意义。

2.4 不良反应 38 个研究中有 17 个研究［10，13，18，21，27－28，30，32，36－41，43－44，47］报道了不良反应，其中 5 个研究［12，37，39，41，47］报道治疗过程中未见不良反应，12个研究报道了14例胃肠反应，15例血清转氨酶升高，6例谷丙转氨酶升高，9例上腹部不适，3例心率减慢，3例肌酶升高，4例便秘，2例牙龈出血，1例黄疸，上述症状均未影响继续治疗。其余患者未出现与阿托伐汀相关的严重肝肾功能损害、肌肉溶解，致残、致死等严重不良反应发生。其余21个研究未报道是否有不良反应。

3 讨论

本系统评价共纳入38个研究，均为中文报道，包括3 373例不稳定型心绞痛患者，Meta分析结果显示:与常规治疗组相比，阿托伐他汀治疗组能提高患者的总体有效率。总体有效率是判定不稳定型心绞痛治疗疗效的重要指标，阿托伐他汀治疗组降低患者心绞痛分级，使患者心电图恢复正常或基本正常，从而提高总体有效率。其次，本研究还提示，阿托伐他汀对患者的血脂水平(TC、TG、HDL-C、LDL-C)，CRP和心电图变化有明显改善，并能减少心绞痛发作次数。但是，阿托伐他汀治疗组对于缩短心绞痛持续时间并无明显改善。

综上所述，虽然目前已有的研究结果表明，剂量为10 mg·d－1疗程为1月时阿托伐他汀对治疗不稳定型心绞痛有一定的有效性和安全性。但是，本文纳入的研究中大多数指标有高度异质性，在根据剂量和疗程进行亚组分析后异质性没有明显降低，这表明其异质性不是由剂量和疗程的不同引起的。而且所有研究均未描述具体随机分组方法，未提及是否采用盲法和分配隐藏，是否有退出，未详细描述各指标的具体测量方法，且存在发表偏移，这些因素都能引起研究间的高度异质性，而且使结论的论证强度受到一定程度的限制。建议以后的研究在方法学和报道方面完善以上几点，设计并报道更加严谨的大样本、多中心、随机对照试验，来进一步验证阿托伐他汀治疗不稳定型心绞痛的疗效与安全性。

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