罗格列酮对冠心病患者胰岛素抵抗及炎症因子的影响

张 旭 万建平 吕 豪 王 京

1.武警总部机关门诊部保健科，北京 100089；2.武警北京市总队第二医院心内科，北京 100037

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是目前代谢和心血管领域研究的热点问题之一，研究表明IR对心血管事件的发生具有重要影响[1]。近年来发现多种炎症因子如高敏C-反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）等都参与了糖脂代谢紊乱及动脉硬化的过程，并与IR的发生、发展有密切关系[2]。噻唑烷二酮类药物是一种过氧化物酶体增殖物激活型受体 γ（preoxisom proliferator activated receptor gamma，PPARγ）的激动剂，它可通过增加多种基因编码蛋白的表达，增加胰岛素敏感性，改善IR。本研究通过检测罗格列酮对冠状动脉粥样硬化性心脏病 （冠心病，coronary heart disease，CHD）患者炎症因子及IR的影响，探讨其对治疗CHD的有益作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年10月～2011年4月在武警总部机关门诊部及武警北京市总队第二医院收治的经冠状动脉造影确诊的56例CHD患者，且排除以下情况：①合并糖尿病；②2周以内有急慢性感染、创伤或手术；③合并脑血管意外或外周血管病、肝肾功能不全、恶性肿瘤、血液病、慢性结缔组织病及免疫性疾病；④1个月内应用过调脂药物者。其中，男30例，女26例；年龄42～78岁，平均（61.5±9.7）岁。 将所有患者分为两组：治疗组32例及对照组24例，两组病例在年龄、性别、体质量指数、血脂、血压等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组采用常规治疗，包括给予肠溶阿司匹林、硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等药物。治疗组在上述基础上，给予马来酸罗格列酮（文迪雅，葛兰素史克药厂生产）口服，4 mg/d。所有患者均治疗8周，疗程结束后评价两组治疗效果。

1.3 指标测定

两组患者治疗前、后均隔夜禁食8～10 h后，于次日清晨空腹抽血测定以下指标：①空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、肝、肾功能、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹胰岛素（FINS），根据自我平衡模型分析法（HOMA）计算胰岛素抵抗指数（IRI）=FINS×FPG/22.5；②TNF-α：双抗体夹心法（ELISA法）测定，试剂盒购自上海森雄科技实业有限公司；③hs-CRP：免疫透视比浊法测定，芬兰Orion Diagnostica公司提供试剂。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件包建立数据库进行统计分析。计量资料数据以均数±标准差（）表示，采用t检验；两变量间相关性分析采用直线相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前、后两组患者各项指标的变化

治疗前两组患者血脂、FPG、FINS、HbA1c、IRI、TNF-α 及hs-CRP水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组 TG、FPG、FINS、HbA1c、IRI、TNF-α 及 hs-CRP 水平均明显下降（P ＜ 0.01或 P＜0.05），HDL-C 明显上升（P ＜ 0.01），而对照组无显著变化，且治疗组较对照组 TG、FPG、FINS、HbA1c、IRI、TNF-α 及 hs-CRP 水平下降显著（P ＜ 0.01或 P ＜0.05），HDL-C 明显上升（P ＜ 0.05），见表 1。

2.2 相关性分析

治疗组治疗后TNF-α及hs-CRP下降与IRI下降呈正相关（r=0.387、0.426，均 P ＜ 0.05）。

2.3 不良反应

治疗组仅有1例患者用药1周后出现轻度双下肢水肿，并在1周后消退，未见其他不良反应，两组患者治疗前后血、尿常规及肝肾功能均无异常改变。

3 讨论

CHD已成为导致死亡的重要原因之一，其发病率日益增加，究其原因是多种危险因素共同作用的结果。现认为IR是多种疾病的共同发病基础，并且可能通过脂质异常、内皮功能障碍、凝血障碍及增加动脉粥样硬化危险因素等引起CHD。以往的研究指出，高胰岛素血症或IR是糖尿病患者CHD发病的高危因素，Deveci等[3]的研究表明，在血糖正常患者亦存在IR，且IR是CHD的独立危险因素。IR产生的确切机制目前尚未明确，近年来研究表明，亚临床慢性炎症反应有可能是IR的发生的重要因素，二者具有重要关联[4]，hs-CRP可通过脂肪组织分泌的多种激素和细胞因子，包括瘦素、脂联素、白细胞介素、TNF-α等，从而影响胰岛素信号转导，导致IR[5]，TNF-α主要通过诱导葡萄糖转运蛋白基因的转录活性，并通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性增加IR[6]，而IR诱导的炎症状态可引起多种炎性因子的表达增加，它们促进内皮功能紊乱及动脉粥样硬化的发生。

罗格列酮是一种强效、高选择性的胰岛素增敏剂，它通过促进脂肪、肌细胞核内PPARγ的活性，诱导特异基因的转录活性，提高靶组织对胰岛素的敏感性，加强肌肉葡萄糖的无氧代谢和抑制肝糖原异生，促进外周组织对葡萄糖的利用，从而降低血糖。本研究显示治疗后治疗组患者的FPG、FINS、HbA1c及 IRI水平明显下降 （P ＜ 0.01或 P ＜0.05），提示罗格列酮有提高胰岛素敏感性的作用。PPARγ活化还可调控许多参与脂代谢的酶或蛋白，对血脂产生一定的影响，本研究结果显示罗格列酮治疗后患者TG水平显著下降（P ＜ 0.01），HDL-C 水平明显上升（P ＜ 0.01），与国内外报道一致[7-8]。近年来，人们认识到炎症反应在CHD的发生、发展过程中起着重要作用，它贯穿于动脉粥样硬化发生、发展和演进的全过程，并在一定程度上决定斑块的稳定性和自然进程[9-11]。研究表明罗格列酮具有抗炎症和抗动脉硬化的作用[12]，它可减少巨噬细胞及脂肪细胞中的炎症因子如TNF-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6等的产生，后者可刺激肝脏产生hs-CRP，从而减少hs-CRP的表达，罗格列酮还可抑制血管炎症反应，减少炎症因子的表达，显著改善血管内皮功能[8]。本研究发现应用罗格列酮后患者血清TNF-α和hs-CRP水平显著下降（P＜0.01），说明CHD患者体内的炎症状态得到了一定程度的控制，同时相关性分析提示TNF-α及hs-CRP下降与IRI下降呈正相关 （P＜0.05），据此推测罗格列酮抗动脉粥样硬化一方面可能与改善胰岛素敏感性有关，另一方面可能与罗格列酮控制体内炎症是分不开的。

综上所述，应用罗格列酮治疗CHD患者，能有效改善IR和糖脂代谢，还能减轻炎症反应，对动脉粥样硬化发挥有益作用，进而可能减少CHD患者冠脉事件的发生，值得临床推广应用。另外，由于本研究样本数较少，将来需要更进一步临床观察。

表1 两组患者治疗前、后各项指标的变化（）

表1 两组患者治疗前、后各项指标的变化（）

注：与治疗前比较，*P＜0.01，#P＜0.05；与对照组比较；@P＜0.01，&P ＜0.05

组别 例数 时间 TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） HbA1c（%）治疗组32对照组24治疗前治疗后治疗前治疗后5.45±0.885.23±0.775.38±0.845.29±0.812.39±0.631.61±0.67*@2.41±0.722.27±0.693.35±0.573.12±0.493.33±0.523.29±0.431.14±0.321.38±0.37*&1.15±0.431.16±0.355.74±0.675.32±0.51*&5.78±0.585.71±0.62组别 例数 时间 FPG（mmol/L） FINS（mU/L） IRI TNF-α（ng/L） hs-CRP（mg/L）治疗组32对照组24治疗前治疗后治疗前治疗后5.54±1.214.73±1.05*&5.58±1.175.32±1.1314.47±6.5310.38±6.12#&14.52±6.7414.33±6.423.47±1.222.68±1.14*&3.45±1.273.39±1.2539.92±10.1124.57±9.72*@38.74±9.4834.25±10.435.23±1.523.44±1.26*@5.27±1.434.96±1.37

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