临床无肌病性皮肌炎的诊断及治疗

刘 宇，王 雷，刘玉峰

无肌病性皮肌炎是皮肌炎（dermatomyositis，DM）的特殊亚型，其中部分患者的发病与严重的肺部病变及恶性肿瘤相关。1975年Krain[1]发现临床上有一部分患者具有皮肌炎的典型皮损，但并没有近端肌无力等肌肉症状。1979年Pearson[2]正式提出“无肌病性皮肌炎”(amyopathic dermatomyositis，ADM)这一术语，并认为它是皮肌炎的一种临床亚型。本文就临床无肌病性皮肌炎的诊断及治疗综述如下。

1 ADM诊断标准

1991年Euwer等[3]提出ADM的诊断标准：①Gottron丘疹及眶周的水肿性淡紫色斑疹；②皮损组织病理检查符合皮肌炎改变；③有皮肤损害后2年内临床上没有任何近端肌受累的表现；④在病程的最初2年内肌酶谱，包括肌酸激酶(CK)和醛缩酶(ALD)正常。同时将ADM患者分为3类：① 仅有皮肌炎的典型皮损，并无主观和客观肌炎的表现；②有皮损表现，有肌痛或肌无力主观症状，但客观上实验室检查全部正常；③ 临床上没有肌无力症状，但病程中肌病的实验室检查有时会出现异常。1999年Sontheimer[4]对ADM的诊断标准进行了修正，具体如下：① 具有特征性的皮肌炎皮肤损害持续6个月以上；② 无临床证据表明肌无力及肌酶谱异常；③如果行肌电图、肌肉活检、磁共振等肌肉检查，结果应在正常范围内；并除外最初6个月内经过连续2个月以上的免疫抑制剂治疗及使用了能导致皮肌炎样皮肤损害的药物如羟基脲、他汀类降脂药等。对于那些就诊时病程还不足2年，且符合上述诊断标准者临床建议诊断为临床无肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，C-ADM）， 包 括 ADM和低肌病性皮肌炎（hypomyopathic dermatomyositis，HDM），两者均具有DM的典型皮损，后者指没有明显的肌无力症状，但肌炎相关的实验室检查有时会出现轻度异常。

2 ADM实验室诊断方法

2.1 肌肉损伤相关指标

2.1.1 肌酶 包括肌酸激酶，醛缩酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶等，均在正常范围或轻度升高，其中肌酸激酶和醛缩酶最具有代表性，应在整个治疗期间定期监测。

2.1.2 肌电图 正常或仅轻度异常。

2.1.3 肌肉活检 正常，有时仅有少量炎性细胞浸润，通常以淋巴细胞为主，肌纤维无明显破坏。在没有典型皮损时，该项检查对于确定诊断和排除其他炎症性肌病非常重要。

2.1.4 影像学检查 超声、磁共振、P-31磁共振光谱法及铊201肌肉扫描对发现亚临床肌肉病变较为敏感，有助于对患者进行病情评估及确定肌肉活检的适当部位，同时磁共振和P-31磁共振光谱法也可用于对患者的随访及治疗效果的评估[5,6]。

2.2 组织病理学改变

ADM的组织病理学改变，类似系统性红斑狼疮，常有灶性角化不全，表皮萎缩，基底细胞空泡变性，表皮基膜增厚；真皮中上部血管周围及间质内少量至中等量淋巴细胞浸润，常见噬色素细胞；真皮网状层内黏蛋白沉积，真皮中上部不同程度的水肿，毛细血管扩张、充血、红细胞外溢。Gottron丘疹的组织病理表现为苔藓样浸润，有棘层增生而没有表皮萎缩。

2.3 自身抗体

自身抗体阳性不是诊断ADM的必须标准，但可以起到提示作用。抗核抗体（ANA）阳性率较低，肌炎特异性抗体如抗Jo -1及抗Mi-2抗体多为阴性。有文献报道血清抗CADM-140抗体（anti-clinically amyopathic dermatomyositis-140 antibody）抗、PL-7抗体（antithreonyl-tRNA synthetase）及血清KL-6(Krebs Von den Lungen-6)阳性与肺间质病变可能有关，且可能是病变活动的敏感指标[7-9]。近来发现抗CADM-140抗体所识别的自身抗原为黑素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation associated gene-5，MDA-5），该抗体可能是伴发急进型肺间质病变的可靠标志[10]。

2.4 并发肺间质病变的相关检查

2.4.1 肺部CT检查 可以早期发现间质性肺病（interstitial lung diseases，ILD），应作为CADM患者的常规检查。即使患者无临床肺部症状，肺部CT检查也可发现肺部已受累。

2.4.2 肺功能检查 肺容量减少，弥散功能降低；有报道监测肺一氧化碳弥漫量可能对早期发现肺间质病变有帮助[11]。

2.4.3 肺活检 可以明确诊断，根据组织病理表现可指导治疗。但肺活检为有创性检查，因而限制了它的临床应用。

2.4.4 CD4/CD8比值检测 Suda等[12]发现 支气管肺泡灌洗液中的CD4/CD8比值往往在急性型CADM-ILD患者中更高。

3 CADM的治疗

3.1 皮肤病变的治疗

皮损的治疗往往较为困难。遮光非常关键，可以外用防晒剂、保湿剂、糖皮质激素及他克莫司等。亦可以口服氯喹、羟氯喹或氨苯砜。近年来发现立妥昔单抗及甲氨蝶呤对DM的皮损有效[13,14]。

3.2 并发恶性肿瘤的治疗

近来有文献报道CADM并发恶性肿瘤的发生率为14.0%[15]。CADM与鼻咽癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、乳头状浆液性卵巢癌等相关，且可出现在病程中的任一阶段，因此应引起临床医生的注意，对CADM患者应进行肿瘤的筛查。有报道显示在成人DM患者发生坏死性皮损时，较易伴发恶性肿瘤[16]，但是否与CADM并发恶性肿瘤相关尚未有相关报道。 目前尚无大样本数据证实CADM相关恶性肿瘤的危险因子。对并发恶性肿瘤的患者应主要针对肿瘤进行治疗，原发病灶治疗后皮损可好转或消退。

3.3 并发肺部病变的治疗

CADM并发肺部损害，包括肺间质病变，纵膈气肿，肺间质纤维化等，其中以肺间质病变最常见、最严重。肺部病变可以是ADM的首发症状，也可出现在不同的病程阶段。有报道CADM并发ILD的发生率高且致死率极高[15]，通常临床表现为进行性呼吸困难、干咳，听诊肺部有湿啰音或捻发音。 根据临床表现和疾病进程可将ILD的患者分为3类：①急进型：ILD症状出现后1个月内出现进行性呼吸困难并最终呼吸衰竭；②缓慢型：病情进展缓慢，一般6个月内病情不出现恶化而死亡；③无症状型：无肺部症状，但CT等相关检查示肺部已受累。急进型ILD的预后非常凶险，病死率高，早期给予合理的治疗非常关键。一线治疗药物包括糖皮质激素或糖皮质激素联合免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤和环孢素等。Ideura等[17]发现，ADM并发肺间质病变与皮肌炎及多发性肌炎相关肺间质病变相比，对糖皮质激素治疗反应及预后很差。对糖皮质激素反应不佳的患者需及时加用免疫抑制剂等[18]。甲氨蝶呤或硫唑嘌呤多用于治疗复发患者，前者的不良反应较小，应用较为广泛。环孢素常用于并发间质性肺炎、有糖皮质激素耐受的患者，且可用于儿童[19]。对有肺纤维化的患者，Sugisaki等[20]系统应用糖皮质激素、环孢素或环磷酰胺治疗了2例患者，均取得满意疗效。二线治疗主要为静脉用免疫球蛋白及霉酚酸酯（MMF），前者对难治性皮损疗效较好，对抵抗力下降、并发有感染的患者比较适用。MMF对结缔组织疾病相关的ILD具有保护作用[21]。 Saketkoo等[22]报道MMF可以减少或停止糖皮质激素的用量而不加重病情，它具有抗纤维化的作用，因而比环磷酰胺更有效。三线治疗包括生物制剂，如抗肿瘤坏死因子-α制剂英夫利昔单抗，该类药物可能成为未来的一种治疗方法，但该药价格昂贵，其安全性和有效性尚需更多的临床研究。也有人用造血干细胞移植及PMX（polymyxin B-immobilized fiber column hemoperfusion，多粘菌素B固定化纤维柱血液灌流）治疗成功的病例[23]。

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