膜性肾病静脉血栓栓塞症的临床研究

李世军 郭锦洲 左 科 张 炯 吴 燕 周长圣 卢光明 刘志红

膜性肾病常合并有静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)，包括肾静脉血栓(renal vein thrombosis,RVT)和深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)，并可导致肺动脉栓塞(pulmonary embolism,PE)，严重威胁患者生命。RVT是膜性肾病最常见的并发症，由于研究方法的差异，文献报告其发生率差别很大[1]。临床症状典型的RVT并不多见，以往主要采用有创的肾静脉造影来观察RVT的发生率，限制了其临床应用。故国内外有关膜性肾病VTE的实际发生率并不清楚。近年来，随着影像技术的发展，CT血管成像在临床应用，其敏感度与特异度不断提高，在临床上完全可替代选择性肾静脉造影诊断RVT和PE[2,3 ]。为此，我们采用双源CT血管成像技术前瞻性观察了100例临床表现为NS的膜性肾病患者VTE的发生率，并对血栓组和无血栓患者进行比较，探讨影响膜性肾病静脉血栓发生的危险因素，为临床诊断与治疗静脉血栓栓塞症提供依据。

对象和方法

研究对象选择2009-06-01～2010-12-31南京军区南京总医院全军肾脏病研究所住院患者，入选标准如下: (1)经肾活检确诊为膜性肾病；(2)临床表现NS，血清白蛋白(Alb)<30 g/L；尿蛋白定量>3.5 g/d，血清肌酐(SCr)<176.8 μmol/L；(3)所有患者均未经过肝素，低分子肝素或华法令抗凝治疗；(4)排除系统性红斑狼疮，抗磷脂抗体综合征，肿瘤等继发性因素引起的膜性病变。所有患者均签署知情同意书，进行CT静脉成像和肺动脉成像。

一般资料采集患者病史，记录入选患者的年龄、性别，病程、以往激素用药史。临床表现重点观察有无腰痛，肉眼血尿，急性肾功能衰竭(ARF)，有无胸痛、咯血、呼吸困难。体检重点观察双下肢水肿是否对称，测量双下肢周径是否对称。

实验室指标记录行CT检查前实验室检查结果： 24h尿蛋白定量、尿沉渣红细胞；Alb、血胆固醇、低密度脂蛋白、SCr；血红蛋白、血小板计数；肾小管功能检查。

凝血指标：凝血时间、纤维蛋白原、活化部分凝血活酶时间(APTT)、D二聚体，血浆抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)(采用免疫速率比浊法定量检测)。

部分临床指标定义： 镜下血尿定义为尿沉渣红细胞计数>10 万/ml。 D二聚体>0.5 mg/L定义为阳性；AT-Ⅲ<25 mg/dl定义为缺乏。

CT血管成像所有患者均用西门子双源CT机(Somatom Definition)扫描。患者取仰卧位，扫描范围胸廓入口到至耻骨联合，层厚0.75 mm，重建间隔0.5 mm，采用非离子型对比剂优维显300 mg/ml，采用双筒高压注射器以4 ml/s于肘静脉注射，总量为80～100 ml。使用一次对比剂的同时行肺动脉、肾静脉及下腔静脉等多部位联合扫描，扫描结束后，在工作站上进行多平面重组(multiplanar reformation,MPR)等重建。24例患者行下肢深静脉压迫型超声检查。

血栓诊断标准RVT：双侧肾静脉或分支内，及临近下腔静脉腔内清晰出现完全或不完全低密度充盈缺损。PE：肺动脉内一支或多支分支出现完全或不完全低密度充盈缺损。所有病例均由两位影像学诊断专家独立阅片，以一致意见作为最后的诊断。血栓部位记录：不论单侧肺动脉或双侧PE均计录为PE；不论单侧RVT或双侧RVT均计录为RVT；单侧下肢DVT或双侧下肢DVT均计录为下肢DVT。

统计学方法数据采用SPSS13.0统计软件处理，计量资料中正态分布的数据以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。非正态分布的数据用中位数表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料以例数(百分率)表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

结 果

100例膜性肾病患者进入本研究，其中男80例，女20例，年龄18～73岁，平均年龄38.8±17.2岁。36例(36%)患者共计发现血栓部位78处，平均每例患者2.2处。其中RVT 33例 (33%)，仅3例血栓患者不伴有RVT；其他主要血栓部位为下腔静脉血栓19例(19%)，PE 17例(17%)(表1)。

静脉血栓双侧RVT 9例(图1A)；左肾RVT 18例，其中16例有左肾静脉主干栓塞(图1B)，2例仅有左肾静脉分枝栓塞，右肾RVT 6例。下腔静脉血栓共19例，其中18例与RVT相连，2例下腔静脉血栓延伸至髂总静脉；生殖静脉血栓5例均伴有左RVT。RVT中仅5例(14.7%)患者(左侧RVT 2例，双肾RVT 2例，右肾RVT 1例)出现肾区胀痛。2例(5.9%)患者出现肉眼血尿(其中1例为左肾RVT，另1例为双肾RVT)。1例左肾RVT患者出现急性肾损伤，肾活检示急性肾小管坏死。压迫型超声检查发现下肢腘静脉血栓2例，其中1例同时伴有RVT，1例腘静脉血栓患者有下肢疼痛，患肢增粗。

肺动脉栓塞(PE) CT肺动脉造影示PE 17例，其中11例同时合并RVT和下腔静脉血栓；4例仅伴有RVT；1例合并腘静脉血栓；余1例经CT及超声检查未能发现RVT及下肢DVT。PE患者中9例(52.9%)有胸闷、呼吸困难等症状，其中仅4例(23.5%)出现胸痛、咯血、呼吸困难症状，血气分析提示有低氧血症，但未出现低血压。超声心动图检查未发现右室负荷过重及肺动脉高压。CT肺动脉造影示肺动脉主干内和近端分支有血栓栓塞(图1C)。余8例患者无肺栓塞的临床表现，仅CT肺动脉造影时发现肺动脉远端分支栓塞(图1D)。

表1 膜性肾病静脉血栓血栓症发生部位及例数

图1 CT血管成像示肾静脉血栓和肺动脉栓塞

临床特点患者临床资料见表2，与无血栓组相比，血栓组患者年龄低于无血栓组，但并无统计学差异。两组性别、起病时间和肾脏病程也无明显差异。18例血栓发生于初冶病人(起病3月内)，15例患者发生于起病3月后至1年以内，仅3例患者在起病1年后发现血栓。血栓组患者有19例(52.7%)、无血栓组有31例(48.4%)曾用激素治疗，两组患者激素使用时间与用量均无明显差异。血栓组两例女性，病程中曾出现肉眼血尿和明显腰痛，未发现继发性因素，经抗凝治疗后血栓消失。无血栓组无一例出现肉眼血尿，两组镜下血尿发生率无差别。血栓组尿蛋白定量高于无血栓组(P<0.05)，而其他实验室指标如Alb、SCr、血脂、肾小管功能如N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG酶)，视黄醇结合蛋白(RBP)两组间无统计学差异。肾脏体积，有静脉血栓的左肾及右肾长径均大于无血栓患者，但并无统计学意义。双侧RVT与单侧RVT之间临床各项指标比较也未见差异。病理改变，血栓组两例患者在肾小球毛细血管袢腔有微血栓形成，其余患者病理改变与无血栓患者相比无明显差异。

表2 膜性肾病有无血栓栓塞症患者实验室检查结果比较

凝血指标患者的凝血功能指标见表3。静脉血栓组36例患者中有34例血清D二聚体阳性，仅2例检测阴性，其中1例患者为双肾静脉不完全血栓，1例为左肾静脉分支血栓，均不伴PE形成。而无血栓组患者行D二聚体检测，共15例患者阳性，血栓组患者D二聚体阳性率显著高于无血栓组(P<0.01)。D二聚体阳性预测值 (PPV) 69.4%，阴性预测值(NPV) 96.1%。血栓组血小板计数显著低于无血栓组(P<0.05),血栓组纤维蛋白原量低于无血栓组，但无统计学差异。两组中均有半数左右患者AT-Ⅲ水平下降并低于正常。其他指标如凝血时间、APTT，两组间均无明显差异。

表3 膜性肾病有无血栓栓塞症患者凝血相关指标比较

讨 论

VTE尤其是RVT，是膜性肾病患者常见的并发症之一。但有关膜性肾病RVT的研究多来自20世纪80年代，主要是通过有创的肾静脉造影观察患者RVT发生情况。以往研究报道RVT的发生率存在较大差异(29%～60%)[4-8]。因此，临床迫切需要进一步研究膜性肾病患者静脉血栓实际发生率。

长期以来，肾静脉血管造影被认为是诊断RVT的金标准，但肾静脉造影为有创性检查，并可能诱发PE[4]，且使用对比剂用量大，易引起急性肾损伤。因此，目前已很少用于RVT的诊断。近年来，随着影像技术的发展，CT血管成像技术在临床应用，其敏感度与特异度不断提高。研究认为，采用CT肾静脉成像技术对NS患者肾静脉进行CT扫描，可明确诊断RVT[9]。Coche等[10]研究认为多源CT肺动脉成像诊断PE准确率高于肺通气-灌注扫描。因此，双源CT血管成像在临床上完全可替代选择性肾静脉造影和肺通气-灌注扫描来诊断RVT和PE[11]。为此，我们选择双源CT血管成像技术，采用非离子型对比剂以减少肾毒性。且一次注射对比剂后，同时行肺动脉和肾静脉、下腔静脉等多部位扫描，不但节约了时间，减少了对比剂的用量，同时能够获得多部位血管成像图像。本组100例患者均获得清晰的图像资料，且无一例患者出现对比剂相关肾损伤。

本研究100例膜性肾病患者中有36例(36%)发现VTE，其中以RVT(33%)发生率最高。Singhal等[1]荟萃分析了四项研究，共有108例膜性肾病患者，RVT发生率为37%，与本研究结果相近。RVT中以左侧RVT更为多见，这与左肾静脉明显长于右肾静脉，处于腹主动脉和肠系膜上动脉之间且易受压有关。腰痛、肉眼血尿和ARF为典型RVT的临床表现。但本研究中33例RVT患者中仅2例患者出现肉眼血尿和腰痛等急性RVT的症状。尽管有8例患者出现双侧RVT形成，但仅1例左侧RVT患者出现急性肾损伤症状，这可能与静脉血栓形成的快慢和侧枝循环形成有关。Llach等[5]一项前瞻性研究中，151例NS患者中有33例(22%)出现RVT，其中仅4例为急性RVT，有腰痛、肉眼血尿，ARF等症状。因此，膜性肾病慢性RVT形成较急性RVT更为常见，多数RVT患者临床并无症状，需引起重视。值得注意的是，本研究中 RVT常伴有其他部位的静脉血栓，RVT延伸至下腔静脉，生殖静脉，甚至髂静脉，出现多部位的静脉血栓。

肺动脉分枝栓塞可无症状，因此NS合并PE的发生率并不清楚。Llach等[5]对94例NS 患者行肺通气-灌注扫描结果发现，12例(12.8%)有通气-灌注不足。而另一项回顾性研究总结了89例NS(Alb<20 g/L)并行肺通气-灌注基于肺通气-灌注扫描异常和肺血管造影的结果，得出NS患者 PE 的发生率是 32%[12]。 而其他的一些前瞻性序列研究报告的NS合并PE发生率较低，可能是由于这些研究仅对有症状的、临床高度疑似患者进行肺扫描，这样就低估了NS患者PE的真实发病率。本研究中膜性肾病患者PE发生率达17%(17例)，其中16例同时发现合并其他部位静脉血栓，仅1例患者未发现。此外，在CT证实半数PE患者并无胸痛、胸闷、呼吸困难等症状，如未行CT检查易造成漏诊。因此，临床医师必须高度重视膜性肾病并发PE，临床怀疑有VTE患者必须同时行肺动脉血管成像，以免漏诊而延误治疗。

D二聚体是体内发生凝血后，纤溶系统被激活并降解交联纤维蛋白形成的片断。血清D二聚体对急性血栓诊断的敏感度>90%，但特异度仅50%[13]。我们的研究也证实，D二聚体PPV为 69.4%，NPV为 96.1%。因此，尽管存在假阳性的情况，对D二聚体阳性的膜性肾病患者必须行肾静脉成像或血管超声检查，以明确是否存在静脉血栓。而对D二聚体阴性患者，VTE发生风险小，如临床未高度提示血栓形成，无需行进一步影像学检查，可临床观察。

膜性肾病RVT明显升高的原因并不清楚。NS患者大量蛋白尿、低蛋白血症导致大量小分子抗凝物质丢失，而肝脏合成代偿增强，大分子凝血因子增多，纤维蛋白原和血小板合成增加是导致血栓形成的主要原因[1,8]。既往临床研究认为，低蛋白血症与VET有关，Alb<25 g/L是发生VTE的一项危险因素[6]。本研究中，尽管血栓组尿蛋白定量明显高于无血栓患者，但血栓组患者Alb水平仅略低于无血栓组，两组间并无统计学差异，提示低白蛋白血症是静脉血栓形成的危险因素，但并非唯一因素。AT-Ⅲ是血液中重要的抗凝物质，NS由于大量蛋白尿，导致AT-Ⅲ从尿中丢失，血中AT-Ⅲ水平降低使患者处于高凝状态，可使静脉血栓发生风险增加3～7倍，有研究认为AT-Ⅲ缺乏率在NS中达40%～80%[14]。本研究中，膜性肾病伴血栓患者AT-Ⅲ水平下降率与无血栓组相比无统计学差异。汤曦等[15]研究也发现膜性肾病患者血AT-Ⅲ水平明显高于局灶节段肾小球硬化症患者，提示AT-Ⅲ水平可能并非导致膜性肾病 RVT发生的主要因素。另外，血栓患者的血小板计数明显低于无血栓患者，这可能与血栓形成时大量的血小板聚集与消耗，导致了血栓组患者血小板计数下降。本研究中，膜性肾病RVT的发生率明显高于其他部位血栓，也显著高于其他病理类型NS的RVT发生率[16]。因此，膜性肾病RVT的形成涉及多种因素，其具体机制仍待进一步研究。

至今为止，本研究是国内病例数最多的有关膜性肾病VTE的研究，但属横断面研究，可能会低估膜性肾病VTE发生的风险。因为部分无血栓的患者在今后随访中也可能会出现新的血栓并发症。另外，并非所有患者都行下肢静脉超声检查，可能低估了下肢DVT的发生率。即便如此，本研究的结果也对膜性肾病VTE的诊断与预防性抗凝治疗提供了重要的临床证据。

临床表现为NS的膜性肾病VTE发生率达36%，其中RVT 33%，PE 17%。多数患者临床并无典型血栓栓塞症状，D二聚体阳性率与血栓事件密切相关。因此，对临床表现为NS的的膜性肾病患者，临床医师必须保持高度警惕，常规监测D二聚体，必要时行CT肾静脉和肺动脉成像检查以及下肢血管超声检查，以确诊有无VTE。

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