氨甲环酸对心内直视术患者的血液保护效果

涂 杰，张炳东，梁东科，韦秋英，李 涛

（广西医科大学第一附属医院心血管病研究所手术麻醉室，广西 南宁 530021）

体外循环下心内直视术可引起凝血功能紊乱、血小板数量下降和功能异常、纤溶系统功能亢进，导致术后出血增多，输血量增加[1]。如何采取有效的血液保护措施，减少术后出血和成分输血显得日益重要。氨甲环酸(Tranexamic acid，TAX)是人工合成的抗纤维蛋白溶解药物，Mc Connell等[2]报道该药可有效减少髂关节置换术围术期的出血量。但该药对心内直视术患者血液保护效果的研究，国内少见报道。为此，本研究将该药应用于行体外循环心内直视术的患者，观察其对患者围手术期凝血系统、纤溶系统、术后出血量和成分输血量的影响，为该药在心内直视术中的应用提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经本院医学伦理委员会批准，并与患者及家属签署知情同意书。选择我院2010年8月至2012年10月拟行房间隔缺损修补术和(或)室间隔缺损修补术的先天性心脏病患者60例，男43例，女17例，年龄18～55岁，ASA分级Ⅱ～Ⅲ级，心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，术前血红蛋白含量(Hb)≥110 g/L，红细胞比容(Hct)≥30%，术前两周均未用抗凝药及激素类药物，无肝肾功能异常，无凝血功能障碍，为首次心脏手术。采用随机数字表法，分为两组(n=30)：TAX用药组(T组)和对照组(C组)。

1.2 麻醉及体外循环(CPB) 麻醉前30 min肌注吗啡0.2 mg/kg和东莨菪碱0.006 mg/kg。入室后面罩吸氧，监测心电图(ECG)、血氧饱和度(SpO2)和无创血压(NIBP)。开放外周静脉通道，麻醉诱导用咪唑安定0.10～0.15 mg/kg、芬太尼5～10µg/kg、异丙酚0.5～1.0 mg/kg和维库溴铵0.15 mg/kg，气管插管后行机械通气，维持PETCO235～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。行左侧桡动脉穿刺置管，监测有创血压(BP)并采集血样，右侧颈内静脉穿刺置管，监测中心静脉压(CVP)。麻醉维持用异丙酚、维库溴铵和芬太尼静脉泵注，七氟醚酌量吸入。CPB采用Terumo-Sarns体外循环机(日本泰尔茂公司美国Sarns分公司，美国)和Dideco膜式氧合器(Sorin公司，意大利)，体内肝素用量3 mg/kg，CPB期间维持活化凝血时间(ACT)>480 s，降温至鼻咽温28℃～32℃。中度血液稀释(Hct 20%～25%)，灌注流量2.0～2.6 L·min-1·m-2，α稳态管理血气，维持pH值7.35～7.45，动脉血二氧化碳分压(PaCO2)35～45 mmHg，复温速率为(0.2～0.3)℃/min。CPB结束时用鱼精蛋白1:1.5中和肝素，术后机血不回输。本研究患者手术均由同一组外科医师和麻醉医师完成。

1.3 给药方案 T组在麻醉诱导后给予TAX(重庆莱美药业股份有限公司，国药准字H20031101)10 mg/kg，停机时追加TAX 10 mg/kg，手术结束时再补充TAX 10 mg/kg。C组给予等量生理盐水。

1.4 术后输血 输血方案参照美国麻醉医师协会(ASA)制定的临床输血指南：Hb<6.0 g/L，输浓缩红细胞；PT>21 s或APTT>48 s，输新鲜冰冻血浆；血小板<50×109/L，输血小板[3]。

1.5 标本采集 分别于麻醉诱导前(基础状态，T0)、CPB 30 min(T1)、鱼精蛋白中和肝素后10 min(T2)、术后6 h(T3)、12 h(T4)和24 h(T5)测定血浆凝血酶原时间(Prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间 (Activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)、纤维蛋白降解产物(Fibrin degradation product，FDP)、血 清 栓 溶 二 聚 体(D-dimer，D-D)，为排除CPB期血液稀释的影响，测定结果均按以下公式校正：校正值=(术前Hct×实测值)/取样时Hct。记录术后12 h、24 h每公斤体重纵膈心包引流量和成分输血量。

1.6 统计学方法 分析采用SPSS13.0统计软件，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组内比较采用重复测量设计的方差分析，组间比较采用成组t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料的比较 所有患者均顺利完成实验，无肝肾功能不全、血栓形成、过敏反应等并发症，无二次开胸，无死亡病例。两组患者一般情况和手术情况各指标差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般情况和手术情况各指标的比较(n=30，±s)

表1 两组患者一般情况和手术情况各指标的比较(n=30，±s)

组别 年龄(岁)男/女(例)体重(kg)主动脉阻断时间(min)CPB时间(min)手术时间(min)C组T组33±11 35±10 14/16 13/17 49±14 51±15 37±11 38±13 75±13 70±14 221±26 218±24

2.2 两组患者不同时点PT、APTT的比较 两组患者围手术期PT和APTT变化基本一致：在CPB前处于正常范围，CPB 30 min时延长无法测出，手术结束后逐渐恢复，至术后24 h时基本恢复正常，见表2。

表2 两组患者不同时点PT、APTT的比较(n=30，±s)

表2 两组患者不同时点PT、APTT的比较(n=30，±s)

注：1)“-”表示PT、APTT测定值超出血凝仪可测区间(PT 5.24～58.00 s，APTT 5.50～113.00 s)；2)与诱导前比较，aP<0.05。

指标PT(s)APTT(s)组别C组T组C组T组T0 14.77±0.94 13.65±0.86 39.72±4.18 40.48±4.64 T1----T2 27.18±3.83a 27.78±3.94a 68.44±8.53a 70.12±8.46a T3 22.64±4.16a 23.48±4.18a 61.27±9.52a 59.62±9.58a T4 17.46±3.24a 16.67±3.58a 50.68±8.52a 52.72±8.37a T5 13.12±0.86 14.77±0.82 40.68±4.82 39.39±4.78

2.3 两组患者不同时点FIB、FDP和D-D的比较 与T0比较，T组在T1、T2时FIB浓度下降(P<0.05)，FDP和D-D浓度升高(P<0.05)，在T3时FIB、FDP和D-D浓度已基本恢复正常(P>0.05)，C组在T1～T3时FIB浓度下降(P<0.05)，FDP和D-D浓度升高(P<0.05)，至T4时FIB、FDP和D-D浓度才基本恢复正常(P>0.05)；与C组比较，T组FIB、FDP和D-D浓度在T0差异无统计学意义(P>0.05)，在T1～T3时FIB浓度升高(P<0.05)，FDP和D-D浓度降低(P<0.05)，在T4、T5时各值差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者不同时点FIB、FDP和D-D的比较(n=30，±s)

表3 两组患者不同时点FIB、FDP和D-D的比较(n=30，±s)

注：与诱导前比较，aP<0.05；与C组比较，bP<0.05。

指标FIB(g/L)FDP(g/L)D-D(mg/L)组别C组T组C组T组C组T组T0 2.90±0.55 2.92±0.54 24.3±5.3 23.9±5.2 0.44±0.13 0.47±0.15 T1 0.32±0.17a 0.96±0.19ab 47.3±6.4a 37.4±6.1ab 3.51±0.42a 1.48±0.44ab T2 0.75±0.24a 1.37±0.28ab 62.8±4.5a 32.5±4.2ab 2.48±0.47a 1.22±0.42ab T3 1.14±0.46a 2.34±0.48b 40.4±7.3a 27.2±7.5b 2.31±0.46a 1.32±0.48b T4 2.39±0.63 2.37±0.64 28.6±5.8 24.2±5.4 0.57±0.11 0.42±0.12 T5 2.80±1.09 2.47±1.12 25.4±5.7 23.7±5.6 0.50±0.16 0.47±0.18

2.4 两组患者术后每公斤体重心包纵膈引流量及术后成分输血量的比较 T组术后12 h、24 h累计每公斤体重心包纵膈引流量及术后成分输血量明显少于C组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者术后每公斤体重纵膈心包引流量及成分输血量(n=30，±s)

表4 两组患者术后每公斤体重纵膈心包引流量及成分输血量(n=30，±s)

注：与C组比较，aP<0.05。

组别C组T组术后12 h引流量(ml/kg)8.9±2.5 4.7±2.8a术后12～24 h引流量(ml/kg)6.7±2.2 3.1±2.1a红细胞用量(U/kg)4.5±0.4 2.4±0.5a血浆用量(ml/kg)16.4±1.8 8.4±1.4a

3 讨论

体外循环心内直视术中，膜式氧合器和体外循环管道的非生理性异物表面、心内负压吸引产生的血流切应力、肝素和鱼精蛋白的应用、术中低温等均可造成患者凝血因子消耗，纤溶系统功能亢进，从而使出血增多[4]。TAX作为人工合成的抗纤维蛋白溶解药，可竞争性地抑制纤溶酶原激活，减少纤维蛋白(原)降解产物的生成，减少术后出血[5-6]。

PT和APTT可评价内、外源性凝血系统功能是否异常，本研究中两组患者围术期PT和APTT的变化基本相似：在CPB 30 min时延长无法测出，鱼精蛋白中和肝素后10 min和术后6 h时均明显延长，直至术后12 h才基本恢复正常。说明体外循环可致患者凝血功能下降，这与Karkouti等[7]的研究一致。

纤维蛋白原被凝血酶激活后形成纤维蛋白，而纤维蛋白可被纤溶酶降解，产生纤维蛋白降解产物(FDP)。原发性与继发性纤溶亢进均可导致FDP增多[8]。D-D是纤维蛋白单体经酶水解产生的特异性降解产物，增加反映继发性纤溶亢进，因此D-D可作为体内纤溶亢进的分子标志物[9]。本研究中结果显示，在CPB 30 min时两组纤维蛋白原的浓度均明显下降，但T组减少的程度低于C组，且术后6 h时T组纤维蛋白原浓度己接近基础值，而C组仍明显低于基础值，提示TAX可通过抑制纤溶酶的活性，减少纤维蛋白原的激活，从而减少纤维蛋白原的消耗[10]。本研究中两组FDP和D-D浓度在CPB 30 min时较诱导前显著升高，说明手术创伤和体外循环均导致机体的纤溶系统功能亢进，纤维蛋白降解产物生成增多，这与Vallely等[11]的研究一致。而T组FDP和D-D浓度在CPB 30 min、鱼精蛋白中和肝素后10 min、术后6 h均明显低于C组，提示TAX可抑制CPB导致的纤溶活性过度亢进，发挥了抗纤溶作用。本研究还发现，T组FDP和D-D浓度在术后12 h、24 h时，与C组比较差异无统计学意义，这可能是由于TAX在体内的半衰期约为120 min，至术后12 h时该药的血药浓度过低，其抗纤溶作用丧失。

术后每公斤体重纵膈心包引流量和成分输血量是衡量手术止血效果最直观的指标。本研究结果显示，T组术后12 h和24 h每公斤体重纵膈心包引流量少于C组，每公斤体重成分输血量也少于C组，说明TAX可减少体外循环术后出血量及异体输血量。

TAX的用法与剂量尚无统一定论，Eaton[12]发现TAX的止血效果并不随剂量的增加而递增，小剂量与大剂量用药组之间出血量与输血量也无明显差别，而采取分次给药的方式既可维持稳定的血药浓度，也可避免单次大剂量给药可能导致的不良反应。因此，本研究中选用小剂量分次给药的方式，不仅得到良好的血液保护效果，还避免了不良反应的发生。

综上所述，TAX可减少心内直视术患者术后失血量与成分输血量，其机制与抑制纤溶系统过度激活有关，但具体的用法与剂量尚有待进一步研究。

[1] Yavari M,Becker RC.Coagulation and fibrinolytic protein kinetics in cardiopulmonary bypass[J].J Thromb Thrombolysis,2009,27(1):95-104.

[2] Mc Connell JS,Shewale S,Munro NA,et al.Reduction of bolld loss in primary hip arthroplasty with tranexamic acid or fibrin spray[J].Acta Orthop,2011,82(6):660-663.

[3] American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Transfusion and Adjuvant Therapies.Practice guidelines for perioperative blood transfusion,adjuvant therapies:an updated report by the American Society of Anesthesiologists task force on perioperative blood transfusion,therapies[J].Anesthesiology,2006,105(1):198-208.

[4] Yavari M,Becker RC.Coagulation and fibrinolytic protein kinetics in cardiopulmonary bypass[J].J Thromb Thrombolysis,2009,27(1):95-104.

[5]Greilich PE,Jessen ME,Satyanarayana N,et al.The effect of epsilon-aminocaproic acid and aprotinin on fibrinolysis and blood loss in patients undergoing primary,isolated coronary artery bypass surgery:a randomized,double-blind,placebo-controlled,noninferiority trial[J].AnesthAnalg,2009,109(1):15-24.

[6] Dadure C,Sauter M,Bringuier S,et al.Intraoperative tranexamic acid reduces blood transfusion in children undergoing craniosynostosis surgery:a randomized double-blind study[J].Anesthesiology,2011,114(4):856-861.

[7] Karkouti K,Mc Cluskey SA,Syed S,et al.The influence of perioperative coagulation status on postoperative blood loss in complex cardiac surgery:a prospective observational study[J].Anesth Analg,2010,110(6):1533-1540.

[8] 黄冰生,程 颖,解 强,等.冠心病患者血浆纤维蛋白原与冠状动脉病变程度的相关性研究[J].海南医学,2007,18(5):5-6.

[9] 折瑞莲,苏放明,霍 梅,等.D-二聚体、抗凝血酶Ⅲ活性及常规凝血指标在产后出血所致DIC中的临床价值[J].海南医学,2007,18(6):3-4.

[10] Breuer T,Martin K,Wilhelm M,et al.The blood sparing effect and the safety of aprotinin compared to tranexamic acid in paediatric cardiac surgery[J].Eur J Cardiothorac Surg,2009,35(1):167-171.

[11] Vallely MP,Bannon PG,Bayfield MS,et al.Quantitative and temporal differences in coagulation,fibrinolysis and platelet activation after on-pump and off-pump coronary artery bypass surgery[J].Heart Lung Circ,2009,18(2):123-130.

[12] Eaton MP.Antifibrinolytic therapy in surgery for congenital heart disease[J].AnesthAnalg,2008,106(4):1087-1100.