回生口服液对宫颈癌患者放疗后凝血功能、近期疗效及毒副反应的影响

陈燕平，邓雨霞，苏翔宇

(东南大学附属中大医院肿瘤科，江苏 南京 210009)

宫颈癌是全球妇科恶性肿瘤中第2常见死亡原 因，仅次于卵巢癌［1］。近年来有研究［2－3］证实深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)是仅次于肿瘤本身的第2位死亡原因，宫颈癌合并DVT发生率0% ～34%。放疗可致血管上皮细胞破裂释放细胞因子，促血小板和白细胞聚集，增加DVT发生率及相关死亡风险［4］。因此，宫颈癌放疗期间预防DVT发生具有重要作用。鉴于回生口服液是一种活血化瘀、抑制肿瘤细胞增殖的现代中成药，作者采用放疗联合回生口服液治疗宫颈癌，并与单纯放疗比较，观察回生口服液对放疗患者凝血状态及放疗近期疗效和毒副反应的影响，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年5月至2012年5月我院收治的宫颈癌患者51例。入选标准:1)明确组织病理学诊断;2)KPS评分≥60分，预计生存期＞3个月;3)宫颈癌治疗NCCN指南(2011版)放疗适应证者;4)自愿行放疗;5)无高血脂、心脏病及其他显著影响血凝状态的疾病。采用随机单盲方法将51例患者分为试验组(放疗+回生口服液)26例，对照组(单纯放疗)25例。2组在年龄、疾病分期、KPS评分等方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 2组患者放疗方案均采用盆腔体外放疗，照射野经CT模拟定位机确定，放射野上界为第5腰椎上缘，下界为闭孔下缘，侧界为股骨头内1/3处，Primus-M直线加速器6 MV-X线体外全盆腔照射，第1阶段4野等中心照射，剂量为45 Gy/25次(1.8 Gy/次，每周5次)。第2阶段避股骨头2野等中心照射，剂量为5.4 Gy/3次(每次1.8 Gy)。试验组配合服用回生口服液10 mL/次，每天3次，放疗当天开始口服，全程给药，直至随访结束。

1.3 凝血状态检测 所有患者在放疗前和放疗结束后2周检测血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶原时间(activated partial prothrombin time，APTT)、D －二聚体、纤维蛋白水平(fibrinogen，Fib)。PT、APTT、D－二聚体、Fib检测采用散射光检测法，所用仪器为日本西森美康公司Sysnex CA-6000型全自动血凝分析仪。

1.4 疗效评价标准 根据WHO实体瘤疗效评价标准，疗效分为完全缓解(CR):可见病变完全消失，≥4周;部分缓解(PR):肿块缩小≥50%，≥4周;稳定(SD):肿块缩小＜50%或增大＜25%;进展(PD):新病灶出现或原有病变增大≥25%。以CP+PR计算总有效率。放疗结束后2周复查盆腔CT，评价病灶数目及大小变化。

1.5 放疗相关毒副反应评价 按照NCI毒副反应评价标准(3.0版)分为0～Ⅳ度。标准中未列出的毒副反应则分为0(无);Ⅰ(轻度)，不影响正常生活;Ⅱ(中度):虽对正常生活有影响，但能耐受;Ⅲ(重度):不能耐受，须治疗;Ⅳ(严重)，危及生命。试验组和对照组于放疗开始至放疗结束后2周内每周至少查1次血常规，若有异常，每3～4 d复查，出现血液学毒性时，相应使用重组人粒细胞集落刺激因子、重组人促红细胞生成素、重组人促血小板生成素治疗，必要时成分输血，以白细胞计数、血小板计数、血红蛋白减少最显著的1次进行统计分析。

1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0进行数据分析，根据数据类型进行等级资料秩和检验、样本均数t检验或 χ2检验，检验水准 α =0.05。

2 结果

2.1 凝血状态 放疗前2组PT、APTT、D－二聚体和Fib比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。放疗期间对照组出现1例右下肢DVT，其D－二聚体和Fib均明显升高;试验组未出现DVT。放疗后试验组患者的D－二聚体、Fib水平与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，而PT、APTT水平比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

表1 2组患者放疗前后PT、APTT、D－二聚体和Fib水平比较

2.2 近期疗效 2组患者均完成放疗计划，并可评价疗效。试验组总有效率为92.3%，对照组为92.0%，比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.3 毒副反应 2组主要毒副反应为骨髓抑制、皮肤反应、直肠刺激反应、膀胱刺激反应，发生率比较差异均无统计学意义(P均＞0.05)。2组均未出现皮肤瘀斑、牙龈出血、黑便等严重毒副反应。见表3。

表2 2组患者近期疗效比较 例(%)

表3 2组患者毒副反应比较 例(%)

3 讨论

DVT是恶性实体瘤的主要并发症，发生率为4%～20%，尸解发生率约50%［5］。恶性肿瘤细胞通过促凝血因子(组织因子、肿瘤促凝因子)直接触发凝血系统，促血栓形成，或通过与机体细胞相互作用而产生促凝血因子，使肿瘤患者处于高凝状态［6］。研究［3］发现，血栓形成与肿瘤增殖、转移和血管生成密切相关，抗凝治疗可改善肿瘤患者预后。宫颈癌本身易侵犯宫旁组织或骨盆壁、盆腔淋巴结，压迫盆腔静脉，引起静脉淤滞和炎症，从而使患者处于高凝状态。另外，肿瘤分期越晚，DVT 的风险越高［7］。Gadducci等［8］研究发现，根治性子宫切除和盆腔淋巴结清扫术可能引起细胞因子释放，而激活凝血系统，增加DVT风险。放疗改变盆腔组织结构，导致血流缓慢、淤滞，血栓易形成。一项随机对照试验［9］比较宫颈癌患者放疗期间使用或不使用重组血小板生成因子，试验组和对照组DVT的发生率分别为19%(11/57)和8%(4/52)(P＜0.05)。患者一旦并发DVT，生活质量明显下降，医疗成本大幅增加，治疗、监测过程繁琐、漫长，患者耐受性降低，生存期缩短，死亡率明显增高。因此，寻找DVT预防方法十分重要。

D－二聚体是纤维蛋白降解过程中生成的交联纤维蛋白的特异性产物，其水平升高可提升体内高凝状态及继发性纤溶亢进。Khaira等［10］发现D－二聚体在DVT诊断中的敏感性为95%，特异性为40%，阳性预测值为48%，阴性预测值为95%。目前临床上公认D－二聚体含量的检测是筛选DVT的良好指标，尤其是阴性预测值，准确率可达95%以上。有研究［11－12］对高凝状态患者血小板、Fib、D－二聚体行筛选试验，发现D－二聚体能正确反映体内凝血酶和纤溶酶活性，而且溶栓治疗后血浆D－二聚体监测被证明能准确反映纤溶活性的改变，并且在临床应用中是明显有效的。Pavey等［13］研究发现肺癌转移组D－二聚体高于肺癌局限组，提示D－二聚体变化对肿瘤的转移有促进作用。因此，动态监测D－二聚体对术后肿瘤复发有一定的预测和控制作用。Fib是凝血酶和类凝血酶等促凝物质的底物，参与止血、血小板聚集、白细胞与内皮细胞相互作用，并且是决定全血、血浆黏度的主要因素之一。Fib增高能引起血液黏度增高、血流减慢，增加血栓形成风险。Fib及其降解产物的血浆含量在恶性肿瘤患者体内增高，可以增强血小板对肿瘤细胞的黏附，从而有利于肿瘤细胞的转移。本研究结果显示，放疗后试验组患者D－二聚体、Fib水平分别为(502 ±296) μg·L－1、(3.95 ±1.15)g·L－1，低于对照组的(706 ± 332) μg·L－1、(4.60 ±1.67)g·L－1，提示回生口服液能改善宫颈癌患者放疗期间的高凝状态，减少DVT的发生率。

根据2007年ASCO颁布的肿瘤血栓预防指南［5］，低分子肝素在临床预防血栓形成中应用广泛，我们亦发现多例患者使用该药物后出现皮下注射部位瘀斑、皮下硬结及注射部位局部疼痛，甚至出血等情况，患者依从性差。田同德等［14］从血液高凝状态的角度探讨了肿瘤血瘀证与血流变学、微循环障碍、血凝状态、肿瘤的增殖和转移的关系，并在中医辨证论治的基础上，确定了活血化瘀的治疗原则及防治对策，以期有效改善肿瘤血瘀证。回生口服液是由34味中药组成的纯中药复方制剂，具有消症化瘀、改善血液高凝状态的作用。研究［15］证实，回生口服液能改善微循环，增加供血供氧，从而提高放疗敏感性。对比低分子肝素，回生口服液在抗凝、活血治疗过程中，显示出良好的可耐受性。

综上所述，回生口服液能改善宫颈癌患者放疗后血液高凝状态，预防DVT发生，而对放疗疗效及毒副反应无影响。

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