西地那非联合硫酸镁治疗新生儿持续性肺动脉高压的临床研究

杨爱琳 牛俊红 梁发强 范华军 高文涛 韩永才

新生儿持续肺动脉高压(PPHN)是由于肺血管阻力持续性增高而导致临床上以严重的低氧血症为主要表现的新生儿疾病。本病是新生儿期发病和死亡的主要原因之一，在活产儿中发病率为0.1%～0.2%［1］，近年来国内对PPHN的临床治疗取得了很大的进展，尤其是NO吸入疗法，但由于NO吸入投入的费用较高，技术较为复杂，危险性大，有人提出有必要对这个“NO时代”被遗忘的药物治疗方法重新考虑。硫酸镁作为传统药物取得了一定疗效，曾被认为是降低新生儿持续性肺动脉高压的一线药物[2-3]，西地那非作为肺选择性血管扩张剂，具有降低肺动脉压作用，近年来被临床认识，并广泛应用，而我院及冠县人民医院2008年1月～2012年3月创先运用西地那非联合硫酸镁治疗PPHN，取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年1月～2012年3月临床诊断为PPHN的118例患儿为研究对象，均除外先天性心脏病、气胸、无脑儿等疾病。入选标准：（1）有围产期缺氧史;（2）生后不久出现原因不明的持续低氧血症，头罩加压吸氧或CPAP吸入100%氧气15～20min，青紫不能改善;（3）症状和体征不相称;（4）多普勒超声心动图测肺动脉压力＞40mmHg，心脏有卵圆孔未闭和动脉导管水平右向左分流，并除外先天性心脏病。其中37例应用MgSO4静脉滴注治疗,39例应用西地那非口服治疗，42例应用西地那非及硫酸镁联合治疗。三组患儿在胎龄、性别、体重、肺动脉压力、动脉血气氧分压方面比较差异均无统计学意义。

1.2 方法 三组患儿均给予机械通气,保持安静以减少耗氧量,纠正酸中毒,改善微循环,维持水、电解质平衡,给予抗感染等治疗。

1.2.1 A组（西地那非组）：39例患儿临床应用西地那非进行治疗，0.5～2mg/kg/次，口服，q6h，TcSatO2＞90%、肺动脉压力明显下降后逐渐减量至停用,维持3～5d。

1.2.2 B组（MgSO4组）：37例患儿应用MgSO4进行治疗，负荷剂量200毫克/（千克/次）,用注射用水或葡萄糖液稀释至浓度<10%,于30min静脉注入,然后以20～50mg/（Kg.h）维持量静脉滴注,TcSatO2>90%、肺动脉压力明显下降后逐渐减量至停用,治疗时间为3～5d。

1.2.3 C组(西地那非联合MgSO4组)：42例患儿应用西地那非0.5～2毫克/（千克/次），口服，q6～8h，维持3～5d，硫酸镁负荷量200mg/kg，30min内静脉滴注，然后以维持量20～50mg/kg，用至西地那非第3～4剂时根据肺动脉高压情况逐渐减停硫酸镁，共用1～3d。

1.3 监测项目 SPAP、SBP、PaO2、PaCO2治疗有效率。

1.4 疗效判断标准[4]（1）治愈：SPAP<40mmHg,SaO2>90%,PaO2>80mmHg,PaCO235～40mmHg。血压维持正常。（2）好转：未达到上述指标，但SPAP40～50mmHg，SaO2>85%,PaO260～80mmHg,血压维持正常。（3）无效：SPAP>50mmHg,SaO2<80%,PaO2<50mmHg,PaCO2>60mmHg。

1.5 统计学方法 应用SPSS11.0数据包进行处理，各参数以均数±标准差(±s)表示,组间比较采用配对t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

治疗前、后三组患儿肺动脉压力、动脉血氧分压、血压的变化与治疗前比较,MgSO4组在MgSO4静脉点滴1～2h后SPAP、PaO2改善不明显(P>0.05),静脉点滴6～12h时SPAP、PaCO2显著下降(P<0.01)、PaO2显著上升(P<0.01),但SBP下降也较为明显(P<0.05),经增加血管活性药物剂量后SBP逐渐恢复正常。静脉点滴6～12h、24～48h及治疗结束后SPAP、PaO2、PaCO2与治疗前相比，差异有统计学意义（P<0.01）。西地那非组口服治疗后1～2h患儿的PaO2即开始升高，血气情况开始改善，SPAP、PaCO2开始下降，治疗6～12h后，PaO2明显升高，SPAP、PaCO2也有明显下降，而SBP无明显改变，治疗6～12h、24～48h及治疗结束后SPAP、PaO2、PaCO2与治疗前相比差异有统计学意义（P<0.01)。西地那非联合硫酸镁组治疗1～2h后SPAP、PaO2即有明显改善(P<0.01),6～12h、24～48h及治疗结束后SPAP、PaO2、PaCO2与治疗前相比均显著下降(P<0.01),SBP无显著下降,无需增加血管活性药物剂量。与其他两组相比，SPAP下降更显著（P<0.05），而PaO2升高更明显(P<0.05)，而PaCO2下降差异不大（P>0.05）。西地那非联合硫酸镁组起效更快，疗效更显著，安全性强，治疗有效率高，见表1。

表1 MgSO4组各时间点临床指标的动态变化（mmHg）n=37

表2 西地那非组各时间点临床指标的动态变化（mmHg）n=39

表3 西地那非联合硫酸镁组各时间点临床指标的动态变化（mmHg）n=42

表4 三组临床疗效比较

3 讨论

正常新生儿出生后48～72 h肺动脉压力出现生理性下降,但胎粪吸入、围生期感染、严重窒息、肺发育不全等病理性因素可造成出生后新生儿肺动脉压力维持在较高水平。由于PPHN是新生儿危重症,故应早诊断、早治疗。

MgSO4与肺动脉高压：AbnOsba等和Tolsa等曾将MgSO4作为治疗新生儿肺动脉高压的一线药物,并取得了很好的疗效。MgSO4是一种血管扩张剂,能激活腺苷酶,促进环磷酸腺苷的合成;镁能增加内皮的前列腺素,起到舒张血管的作用,但是其他学者通过动物实验发现,MgSO4静脉输注在降低肺动脉压力和阻力的同时,可等比例地降低体循环的压力和阻力。说明MgSO4是一种非选择性的肺血管扩张剂,本研究使用多巴胺和多巴酚丁胺对抗硫酸镁的降压作用，仍有两例患儿因血压显著下降影响血氧饱和度改为口服西地那非治疗，其余患儿维持血压基本正常。

西地那非与肺动脉高压：国外早已有报道[5-6]。我国近几年也有许多类似报道，西地那非应用于新生儿持续性肺动脉高压取得了良好的效果。西地那非能选择性扩张肺血管，改善肺血流，其舒张血管的机制为：选择性抑制PDE5，抑制cGMP的降解，活化蛋白激酶G，开放钾离子通道，使细胞膜超极化，抑制钙离子内流，降低细胞内钙离子浓度，从而舒张血管而降低肺动脉压力。由于西地那非能选择性扩张肺血管，对体循环压力影响小,避免了其他一些非选择性血管扩张剂在应用后出现体循环压力降低而影响脑灌注的不良反应。

西地那非联合硫酸镁治疗新生儿持续性肺动脉高压：目前国内及国外尚无大样本报道，我院创先应用，并已取得良好临床效果，减少了NO吸入次数。西地那非与硫酸镁有很好的协同作用，松弛血管平滑肌，肺动脉扩张，改善末梢循环，同时减轻右心负荷，使右心功能得到改善，提高动脉氧分压和血氧饱和度，增加心输出量。两者相互增强疗效，减轻单一药物剂量过大引起的不良反应，一定程度逆转或阻止肺动脉高压的发展，联合药物治疗能够增强疗效，是治疗PPHN的新趋势。我院的多年临床经验是：如患者指标在6～12h内控制,预后好,反之则差,特别是48h内病情未控制, 则死亡率较高。而西地那非联合硫酸镁治疗后一般在1～2h即明显起效,特别是在6～12h效果明显,对有效控制病情起关键作用。本研究中西地那非联合硫酸镁组治疗新生儿持续性肺动脉高压起效快，SPAP、PaO2及PaCO2改善情况各监测时间段均优于对照组，总有效率达88.1%，明显高于西地那非组（76.9%）和硫酸镁组(72.9%),说明西地那非联合硫酸镁治疗新生儿持续肺动脉高压疗效优于单一用药。

综上所述,MgSO4静脉滴注和口服西地那非均是治疗新生儿肺动脉高压的良好方法,而两者联合应用起效更迅速,疗效更佳且无显著降低血压的潜在危险,使用简单、费用低廉,可作为PPHN的首选治疗方法，值得推广。

［1］张志钢,陈浪,傅万海.影响新生儿肺动脉高压疗效的危险因素[J］.广东医学，2011，32(3):342-344.

[2]Abu-Osba YK,Galal O,Manasra K,et al.Treatment of sereve persistent pulmonary hypenrtension of the newborn with magnesium sulphate[J].Archd is Child,1992,67(1 Suppl No):31-35.

[3]Tolsa JF, Cotting J,Sekarski N,et al.Magnesium sulphate as an alternative and safe treatment for severe persistent pulmonary hypertension of the new born [J].Arch Dis Child,1995,72(3):F184-187.

[4]方俊梅，包晓梅，马撄. 西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压的临床研究[J]. 浙江实用医学，2011,16（4）：278-279.

[5]Leuchte HH,Schwaiblmair M,Baumgartner RA,et al .Hemodynamieresponse to sildenafil, nitricoxide, and iloprost in primary pulmonary Hypertension[J].Chest,2004,125(2):580-586.

[6]Mikhail GW,Prasad S K,Li W,et al.Clinical and haemodynamic effects of sildenafil in pulmonary hypertension:acute and midterm effects[J].Eur Heart ,2004,25(5):431-436.