三阴性乳腺癌化疗方案的对比

郭春龙 曲世静

(大连市妇产医院 辽宁大连 116033)

乳腺癌患者中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性的乳腺癌称为三阴性乳腺癌(TNBC),约占乳腺癌的10%～15%,这种类型的癌症具有恶性程度高、易复发、较早发生转移、生存率低的特点[1]。

由于相应受体表达缺陷无内分泌及生物治疗指征,目前对这类乳腺癌的治疗仅限于化疗,但效果欠佳,癌症复发率和远处转移率都较高,预后较差。三阴性乳腺癌的癌组织呈侵袭性浸润周围组织。多项临床研究表明,这种类型的乳腺癌的发生远处转移的几率很高,胸腹腔内脏及脑转移的几率较骨转移高[2]。本研究采用表柔比星联合多西他赛化疗方案和顺铂联合吉西他滨方案分别用于术前治疗,并进行统计学数据的分析。

1 治疗方法

所有患者在治疗前,将乳腺肿瘤穿刺进行明确病理诊断,并用免疫化学的方法检测肿瘤生物学标志物证实属于被研究者均为三阴性乳腺癌。选取64位Ⅱ期和Ⅲ期三阴性乳腺癌患者,随机分为AB二组进行新辅助化疗,A组34例和B组30例。

A组给予四个周期的表柔比星40mg/m2,静滴;多西他赛60mg/m2,持续1h静滴,21d为1个周期。B组的方案:吉西他滨800～1000mg/m2加入生理盐水100mL,静滴30min,顺铂25mg/m2加入生理盐水250mL,静滴90min,每21天重复化疗,静滴。2组患者在化疗期间均给予格雷司琼、甲氧氯普胺、西咪替丁、粒细胞集落刺激因子、营养支持等药物进行支持治疗,A组化疗前1d及化疗的第1和第2天预防性应用地塞米松8mg,2次/d口服。2组在进行4个周期化疗,则根据具体情况决定是否继续化疗还是直接行手术或放射治疗。

表1 2组跟踪调查结果比较

2 评定标准

根据统一标准分为完全缓解(CR),完全缓解又分为:病理完全缓解(pCR)、临床完全缓解(cCR),部分缓解(PR),无变化(NC)和进展中(PD),变化介于PR与PD之间(SD),CR+PR为总有效率(RR)。其中pCR定义为原发肿瘤及区域淋巴结均无残留浸润性癌细胞,每例患者术后腋窝淋巴结常规送病检(至少清扫15枚),比较2组腋窝淋巴结转移情况。

3 对所分组进行跟踪调查,并对结果进行统计学分析。

结果:A组总有效率(RR)为85.3%,pCR率26.4%,33例行改良根治术,1例行局部放疗,B组总有效率为76.7%,pCR率16.7%,28例行改良根治术,2例行局部放疗或改变化疗方案后再行手术治疗。A组治疗后总有效率以及pCR率方面,A组均优于B组,但2组差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

4 结果分析

乳腺癌在我国的发病率成上升趋势,患病年龄也越来越年轻化,合理的有效的化疗是治疗乳腺癌最应该探讨的。新辅助化疗对乳腺癌的治疗提倡多种治疗方法的综合治疗法,进行症状治疗,这样可以提高治愈率、减少远处转移的发生。新辅助化疗相对于辅助化疗法具有较好的独特性,既能早期预防和抑制乳腺癌的转移病灶,降期局部病灶和病灶周围的淋巴结,有助于提高手术切除肿瘤和保留乳腺的乳腺癌切除术的成功率;还能提供肿瘤对哪些化疗药物敏感的信息,有助于患者术后选择合理有效的化疗方案,最为重要的是乳腺癌经新辅助化疗出现了临床完全缓解或病理完全缓解,长期生存率明显提高[3]。而三阴性乳腺癌具有特殊的病理特征、生物学特性及临床病程,其CK5/6、17等基底细胞标志物阳性,EGFR等表达多为阳性,具有增殖快,病理分化程度低等特点,与基底样乳腺癌和BRCA1相关性乳腺癌有较多相似特征[4]。研究认为,较差的总生存率(OS)可能与局部有残留癌症病变未达到pCR有关,因此新辅助化疗仍然要以达到pCR为目的,以最终改善患者的病情。

尽管TNBC对化疗有较高的反应率和病理完全缓解率,但由于TNBC的转移性早的特点,预后仍较非TNBC差。本研究运用了两个方案对三阴乳腺癌新辅助化疗疗效的对比研究。研究发现,TNBC患者对新辅助化疗方法有高的敏感度,病理缓解率也达到了一定水平,许多大型的随机临床试验都采用了含蒽环类药物的辅助化疗方案,总体缓解率可达到82%左右。本组A组总缓解率达85.3%,提示含蒽环类药物的A组方案仍是乳腺癌有效治疗的一线方案。

多西他赛与蒽环类药物合用的有效性已逐步在临床治疗乳腺癌中得到印证,特别是在TNBC的辅助治疗中多西他赛的抗肿瘤效果得到了更好的体现,有效地改善了TNBC患者的生存率。多西他赛是新一代半合成紫杉类抗癌药物,其作用位置是肿瘤细胞的微管,可促进细胞内微管聚合,保持微管稳定,抑制其降解,导致肿瘤细胞无限繁殖受阻,从而抑制肿瘤细胞的增殖,达到抗肿瘤的目的。新辅助化疗方案以多西他赛为主要用药,在临床上能够提高乳腺癌早期患者的长期生存率,并降低癌症的复发率。表柔比星的化学结构与阿霉素非常相近,它是一种蒽环类的抗肿瘤药物,其抗肿瘤机制为抑制DNA聚合酶的两个亚基α和β,使核酸的合成受阻,直接嵌入到DNA的双链,从而抑制DNA的复制、转录和翻译[5],终止细胞分裂的细胞周期,杀死肿瘤细胞,其抗肿瘤活性比ADM稍微高点。常用含有葱环类的抗肿瘤药物的联合化疗方案对三阴性乳腺癌的有效率为60%左右。在TNBC的术后辅助治疗中,多西他赛与表柔比星具有协同作用,共同抑制肿瘤的生长。

铂类药物由于BRCA1基因与DNA双链的断裂修复有关,而铂类药物可与DNA双链交联,导致DNA双链断裂,阻碍DNA复制、转录并最终导致细胞死亡,因此铂类药物在三阴性乳腺癌中较有效。Keam等[6]对145例Ⅰ期乳腺癌患者(TNBC47例)进行新辅助化疗(多西紫杉醇/多柔比星)的研究发现,TNBC患者有较高的反应率和病理完全缓解率,分别为83.0%和17.0%。本研究发现A组近期疗效优于B组是更值得推荐的高效的新辅助化疗方案,但是对于三阴性乳腺癌的局部复发和远期生存的影响仍需进一步的研究。

5 小结

三阴性乳腺癌的总生存率和无病生存率均明显低于非三阴乳腺癌,与国外所报道的结果一致。三阴性乳腺癌生存较差的原因不太可能是它们对化疗药物敏感性差的结果,三阴性乳腺癌对联合辅助化疗药物的敏感性相对来说还是较高的。三阴乳腺癌预后差的原因主要是癌组织的侵袭性强以及缺乏有效的抑制。癌组织浸润周围淋巴结状况和肿瘤大小仍是影响TNBC患者生存率的两个最主要的因素。对淋巴结阴性患者,三阴乳腺癌总生存率较低,而当淋巴结阳性时,2组主要表现为5年无病生存率(DFS)的差异。Rakaha等[7]报道TNBC转移容易发生在骨髓、脑、脑膜、肝、肺,且内脏转移率高于骨转移。在Dent[8]的研究中,与非-TNBC相比,TNBC平均年龄较小(57.5岁,53岁),淋巴结阳性率(45.6%,54.6%),组织学Ⅲ级比例高(28%,66%)。这说明辅助化疗可降低复发率及死亡危险,但淋巴结状况是影响生存最重要的因素。三性阴乳腺癌的患者往往较年轻,诊断时分期较晚,预后较差;三阴乳腺癌远处转移率高,早期就发生内脏转移,以肺转移和肝转移为多见。在TNBC的术后辅助治疗是唯一的全身性治疗手段。

[1]甘岫云,雍凌,孙红.高聚金葡素(高聚生)对肿瘤患者免疫细胞的影响[J].中国肿瘤临床,2000,27:799.

[2]韩少良,薛永孚.癌症化学治疗的不良反应及其处理[M].上海:复旦大学出版社,2001:116.

[3]刘哲斌,吴炅,平波,等.受体三阴性乳腺癌中基底细胞角蛋白的表达及其与预后的关系[J].中华肿瘤杂志,2008,30:610.

[4]陈延祚.金黄色葡萄球菌肠毒素、超级抗原及其抗肿瘤作用的研究进展[J].微生物免疫学进展,2005,33:66.

[5]林本耀.乳腺癌[M].北京:中国医药科技出版社,2006:263.

[6]Keam B,Im SA,Kim HJ,et al.Prognostic impact of clinicopathologic parameters inst age/breast cancer treated with neoad juvant docetaxel and doxorubicin chemotherapy:paradoxical features of the triple negative breast cancer[J].BMC Cancer,2007,7:203.

[7]Rakaha EA,EL-Sayed ME,Green AR,et al. Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109:25.

[8]Dent R,Trudeau M,Pritchard KI,et al.Triple-negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence[J].Clin Cancer Res,2007,13:4429.