经尿道电切术治疗的膀胱尿路上皮肿瘤病理特点及与预后相关性研究

罗 静 张进生 王翠芝 刘 宁

(1.首都医科大学附属复兴医院病理科，北京 100038;2.首都医科大学附属复兴医院泌尿外科，北京 100038)

为更好反映肿瘤的预后，1998年国际泌尿病理协会(International Society of Urological Pathology，ISUP)对世界卫生组织(World Health Organization，WHO)1973年版尿路上皮肿瘤组织学分类进行修正，提出新分类标准［1］，2004年WHO采纳该分类并在世界范围内推广使用(简称WHO2004)。至今此分类已使用近10年，国外陆续多组研究［2-5］评价新分类对于肿瘤预后的意义，国内相关报告［6-8］较少。本文回顾性总结384例经尿道电切术治疗的膀胱尿路上皮肿瘤的病理特点以及临床资料，尤其是随访结果，探讨WHO2004肿瘤病理分类对于判断肿瘤预后的价值。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

2000～2011年期间，在首都医科大学附属复兴医院就诊，采用经尿道膀胱肿瘤电切除术治疗，病理检查明确诊断为膀胱尿路上皮肿瘤的患者。

1.2 研究方法

1)搜集临床资料、病理资料和随访结果。肿瘤组织学分类、分级:由2位经验丰富的病理医师重新复查病理切片，按照WHO2004诊断标准重新分类如下:①尿路上皮乳头状瘤(urothelial papilloma，UP);②内翻性乳头状瘤(urothelial inverted papilloma，UIP);③低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤(papillary urothelial neoplasm of low malignant potential，PUNLMP);④低级别乳头状尿路上皮癌(low-grade papillary urothelial carcinoma，LPUC);⑤高级别乳头状尿路上皮癌(highgrade papillary urothelial carcinoma，HPUC);⑥尿路上皮原位癌(carcinoma in situ，CIS)［9］。肿瘤分期:Ta:非浸润性乳头状癌;T1:癌细胞突破尿路上皮基底膜，浸润至固有膜内［10］。鉴于经尿道电切术切除膀胱肿瘤组织内无膀胱肌层组织，无法明确诊断T2期以上肿瘤。所有患者术后1周左右开始接受膀胱内灌注治疗。

2)随访:术后进行定期膀胱镜检查以及电话随访等。膀胱镜检查具体方案为术后2年内每3个月1次，共8次，2年后改为每6个月1次，共4次，仍无复发者改为每年1次膀胱镜检查。复发肿瘤仍为浅表肿瘤者，继续进行尿道电切术后再执行同样治疗及随访方案。肿瘤复发:膀胱镜下发现新肿瘤并经病理学诊断确定。肿瘤进展:复发肿瘤病理分级或分期增加，如Ta发展为T1，低级别转为高级别，或肿瘤转移。癌相关死亡:患者因尿路上皮癌死亡。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0进行统计分析，生存率的计算采用Kaplan-Meier法。各亚组生存率差异的比较采用Log-rank对数秩检验，以P＜0.05判定为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床一般资料

符合入选标准的病例共384例，男性86.19%(331/384)，女性 13.80%(53/384)。年龄 23～92岁，平均年龄72岁。PUNLMP平均年龄是65岁，LPUC是71岁，HPUC是72岁。膀胱镜检查:单发肿瘤72.14%(277/384)，多发性肿瘤(2～3个)27.86%(107/384)。肿瘤体积最大约4cm×3cm×3cm，最小约0.5cm×0.3cm×0.2cm。手术时无1例出现膀胱外转移。

2.2 病理资料

尿路上皮乳头状瘤患者占总病例的2.86%(11/384)，绝大多数是单发，体积小，肿瘤乳头纤细并且稀疏，乳头之间无融合，被覆正常尿路上皮。内翻性乳头状瘤患者占总病例的1.30%(5/384)，多为孤立性、表面光滑的息肉样病变，多数肿瘤直径小于2cm，由宽窄一致的尿路上皮条索，反折至固有膜内相互吻合。PUNLMP患者占总病例数的13.80%(53/384)，多位于邻近输尿管口的膀胱后壁及侧壁，肿瘤直径1～2cm，似漂浮在大海中的海草。由相互不融合的纤细乳头组成，被覆尿路上皮灶性增厚，细胞轻度异型。LPUC患者占总病例数的43.75%(168/384)，肿瘤由纤细、多分支、轻度融合的乳头构成、被覆尿路上皮发生容易辨认的异型性。HPUC患者占总病例数的39.06%(142/384)，乳头排列无序、广泛融合，被覆细胞显著异型性。原发性尿路上皮原位癌患者占总病例数的1.30%(5/384)，膀胱镜下无乳头形成，表现为黏膜充血、水肿以及糜烂，是一种无乳头状形成的平坦型病变，癌细胞沿膀胱黏膜播散性生长，但是未突破上皮基底膜。继发于乳头状癌的原位癌13例，7例继发于LPUC，6例继发于 HPUC。14.29%的 LPUC(24/168)和68.31%的HPUC(97/142)突破上皮基底膜，发生固有膜内浸润。其中LPUC浸润深度均小于1 mm，无1例出现黏膜肌层浸润，多数是单个浸润灶。HPUC浸润范围广，多数是多灶性浸润，47%的病例浸润深度≥1.0 mm，明确黏膜肌浸润的病例为43%。

2.3 随访结果和生存分析

随访时间6～92个月，平均54个月，中位数是50个月。总复发率是31.51%(121/384)，UP、UIP、PUNLMP、LPUC、HPUC、CIS 的复发率分别是 9.09%、0%、16.98%、34.52%、33.80%和100%。5例CIS均在术后6个月内复发。Ta期和T1期肿瘤的复发率分别是30.69%和32.23%。多灶性肿瘤的复发率是47.1%，明显高于单一瘤灶的26.0%。384例患者中56例(14.58%)患者肿瘤病理分级或分期提高。UP和UIP均无1例发生进展。6个月内:5例CIS中的3例进展为T2期高级别尿路上皮，2例发展为低分化腺癌。PUNLMP、LPUC、HPUC肿瘤进展发生率分别是1.89%、5.95%和28.17%，Ta和T1期肿瘤进展率分别是7.41%和29.75%。总病死率为9.64%(37/384)，PUNLMP无癌相关死亡病例。5例CIS中3例死亡。LPUC和HPUC癌相关病死率分别是1.79%和21.83%，Ta期和 T1期病死率分别是3.17%和21.34%，详见表1。

表1 384例尿路上皮肿瘤病理及随访结果Tab.1 The data of pathology and follow-up of 384 cases with urothelial tumors

单因素 Kaplan-Meier生存分析，Log-rank 对数秩检验:6种病理类型肿瘤及Ta和T1期肿瘤的生存中位数、平均值详见表 2。UP、UIP、PUNLMP、LPUC、HPUC以及CIS 6组之间总体比较，肿瘤复发率、进展率、癌相关病死率差异有统计学意义(P＜0.05)。

UP、PUNLMP、LPUC、HPUC 和原位癌 5 组肿瘤复发率差异有统计学意义(Log值150.212，P＜0.05)。原位癌复发率最高，乳头状瘤最低，LPUC和HPUC有重叠，详见图1。

PUNLMP、LPUC、HPUC和原位癌4组肿瘤进展率差异有统计学意义(Log值227.419，P＜0.05)。原位癌进展率最高，PUNLMP最低，详见图2。

LPUC、HPUC和原位癌3组肿瘤病死率差异有统计学意义(Log值57.714，P＜0.05)。累积生存率由高至低依次是 LPUC、HPUC、CIS，详见图3。

Ta与T1期肿瘤比较，肿瘤复发率差异无统计学意义，而肿瘤进展率和病死率差异有统计学意义(Log值分别为16.474和43.710，P＜0.05)。

表2 肿瘤组织学类型和肿瘤分期与生存相关分析Tab.2 The relationship of pathological type and stage with survival

图1 肿瘤组织学类型与肿瘤复发Fig.1 The relationship of pathological type with recurrence

图2 肿瘤组织学类型与肿瘤进展Fig.2 The relationship of pathological type with progression

Ta期肿瘤累积生存率明显高于T1期，见图4。

LPUCTa、LPUCT1、HPUCTa、HPUCT1 比较，肿瘤复发率差异无统计学意义，肿瘤进展率和病死率差异有统计学意义(Log值分别为29.882和50.364，P＜0.05)。PUNLMP与LPUC比较，肿瘤复发率差异有统计学意义，进展率差异无统计学意义。

图3 肿瘤组织学类型与生存相关分析Fig.3 The relationship of pathological type with survival

图4 肿瘤分期与生存相关分析Fig.4 The relationship of stage with survival

3 讨论

WHO1973年分类系统将尿路上皮肿瘤分为良性乳头状瘤以及Ⅰ～Ⅲ级乳头状癌，该分类标准已经在世界范围内被接受［11］。大量研究［12-16］显示非浸润尿路上皮癌有两种生长方式:稳定型和不稳定型。稳定型肿瘤细胞分化好，复发率和进展率较低，不稳定型肿瘤细胞分化差，复发率和进展率高。1998年国际泌尿病理协会在WHO1973分类基础上提出了新的分类标准(2004年被WHO采用)。与WHO1973相比，主要变化是进一步细化了非浸润尿路上皮癌，首先将其分为乳头状病变和平坦病变(尿路上皮原位癌)，再按照乳头疏密、细胞异型性分为:低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤(PUNLMP)，低级别乳头状尿路上皮癌(LPUC)，高级别乳头状尿路上皮癌(HPUC)。良性乳头状瘤、内翻性乳头状瘤以及浸润性尿路上皮癌基本沿用了WHO1973诊断标准［9］。

PUNLMP包含以往分类中一部分组织学表现非常良好的Ⅰ级乳头状癌，以及极少数乳头状瘤，新版将其甄别列为一独立类型。LPUC组织学特点基本等同于I级乳头状癌。高级别HPUC则基本等同于Ⅱ级和Ⅲ级乳头状癌。从病理医师角度看，新分类的诊断标准更加客观清晰，便于病理医师使用，诊断结果重复性好，大大降低了病理医师主观因素对于诊断结果的影响［6］。

本组384例患者经尿道电切术膀胱尿路上皮肿瘤按照新版分类:UP、UIP、PUNLMP、LPUC、HPUC、CIS分别是 2.86%，1.30%，13.80%，43.75%，39.06%和1.30%，6.25%LPUC和25.26%HPUC突破上皮基底膜，发生固有膜内浸润。LPUC浸润深度均小于1 mm，无1例出现黏膜肌层浸润。HPUC浸润范围广、深，43%浸润黏膜肌层。UP、UIP以及CIS均是非常少见类型，PUNLMP、LPUC、HPUC三者之和占所有病例的96%以上。

肿瘤组织学分类及分级的目的是准确评价肿瘤的生物学行为，为治疗以及预后提供依据。本组总复发率是31.9%，总肿瘤进展率14.58%，总的癌相关病死率是9.64%，在文献［5］报告范围之内。3项预后指标原位癌最高，这与原位癌肿瘤细胞特点有关。尿路上皮原位癌发病率低，无乳头形成，癌细胞之间黏合力下降容易沿膀胱黏膜广泛播散，尿道电切术很难将其完全切除，复发率高。癌细胞分化差异有统计学意义，肿瘤进展快，多数发展为高级别尿路上皮癌或低分化腺癌，广泛浸润膀胱肌层(T2期)或膀胱外组织(T3期)，病死率高于乳头状癌。

PUNLMP的复发率及肿瘤进展率明显低于LPUC，无死亡病例。依据WHO2004诊断标准，从乳头状癌中甄别出来的一组 PUNLMP病例，具有与LPUC不同的惰性生物学行为。不考虑肿瘤分期，LPUC和HPUC复发率差异无统计学意义，进展率和癌相关病死率差异有统计学意义。相同分期病例，HPUC较LPUC复发率高，更具有侵袭性。即使发生固有膜浸润的T1期LPUC总体预后好于非浸润Ta期HPUC，上述结果有些不符合肿瘤的一般规律，难以理解，其实真正反映了肿瘤的本质。经尿道电切术仅将肉眼可见肿瘤以及周围少量膀胱组织切除，残留的微小肿瘤灶决定了该病例以后的发展进程。T1期LPUC尿道电切术，可以将全部或绝大部分肿瘤切除，残留的少量肿瘤灶是导致其复发率与HPUC相似的原因，但是其浸润能力有限，固有膜内浸润灶多数是单个病灶，浸润深度浅，均小于1 mm，无1例侵犯黏膜肌，肿瘤发展慢，病死率明显低于HPUC，预后较好。Ta期HPUC尽管未侵犯上皮基底膜，但是肿瘤乳头复杂繁密，细胞异型性显著，并且在膀胱黏膜上皮内呈多灶性生长，具有侵袭性本质，进展快。一旦突破基底膜，在固有膜内浸润范围广、深，病死率高。

综上，WHO2004尿路上皮肿瘤分类能够较好的反映肿瘤的预后，尿路上皮肿瘤的预后与组织学特点密切相关，分化程度决定尿路上皮肿瘤的生物学行为，高级别肿瘤较低级别肿瘤更具有侵袭性，肿瘤分级是肿瘤预后的重要指标。

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