阿德福韦酯联合丹参片治疗乙型肝炎肝纤维化的临床研究

崔琨 范公忍 姬胜杰 侯保全

肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展的必经阶段,三者之间无明显的界限,部分慢性乙型肝炎携带者,在慢性肝炎的不同阶段均存在不同程度的肝纤维化。因此，探索安全有效、方法简便的治疗途径非常重要。阿德福韦酯是安全有效的新一代核苷类抗病毒物,其细胞内活性代谢产物PMEAPP是强力病毒抑制剂，能抑制肝脏炎症反应而达到抗纤维化作用[1-2]。丹参可提高细胞超氧化物岐化酶的活性，消除氧自由基，改善肝脏微循环，增加胶原的降解，促进肝细胞再生,具有较强的保肝作用[3]。本文采用阿德福韦酯联合丹参片治疗慢性乙型肝炎肝纤维患者53例,并与单纯阿德福韦酯治疗组41例进行同期对比观察,发现两者联合应用能够有效控制病情进展,抑制肝纤维化,改善患者预后有较好的疗效,现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 临床资料 选择本院住院及门诊慢性乙型肝炎（HCB）患者94例,年龄35～79岁,随机分为两组:治疗组53例,男33例,女20例,平均年龄47.5岁,病程3.57(6.80±2.51)年.对照组41例,男28例,女13例,平均年龄46.8岁,病程3.35(5.92±2.64)年。所有入组观察病例均做肝胆B超检查,Child-pugh分级A级23例,B级59,C级12例;两组在性别、年龄、症状、体征、病程、Child-pugh分级以及HBeAg阳性或阴性率等方面差异无显著性(P＞0.05)。诊断符合《慢性乙型肝炎防治方案》诊断标准[4],且血清HBVDNA水平≥104copies/ml。血清ALT水平高于正常值上限。

排除标准：合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、EB病毒或巨细胞病毒感染；合并代谢性或自身免疫性肝病；即往接受过拉米夫定、阿德福韦酯、干扰素抗病毒治疗或其它免疫调节药物治疗；伴有其他严重疾病，酗酒或其他病毒感染等；在6个月内接受免疫调节剂治疗或抗病毒治疗;目前有肝性脑病或者肝肾综合征；怀孕或哺乳期；有胰腺炎或肝细胞癌病史等情况的患者。

1.2 治疗方法 治疗组53例患者应用阿德福韦酯（代丁，天津药物研究院药业有限责任公司）10 mg/d,口服，1次/d，同时服用丹参片（广州白云山制药股份有限公司），口服4片/次，1次/d，对照组患者服用阿德福韦酯10 mg/d，1次/d；治疗过程中两组患者均根据病情需要给予保肝退黄、纠正水电解质紊乱、预防并发症等对症治疗；48周为基本疗程，其后根据患者依从性继续给予治疗或停药观察。治疗前及治疗中每3个月检测血清HBV标志物和HBV-DNA定量，每月检查肝功能一次，同时适当检测血常规及肾功能等，密切观察用药后的不良反应。

1.3 观察指标和检测方法 主要疗效评估指标包括治疗48周时肝功能及Child-pugh分级比较、24周和48周血清HBeAg转阴率、HBeAg/抗HBe血清学转换率及HBV-DNA自基线下降的水平。根据中华医学会肝纤维化组有关肝纤维化诊断及疗效评估共识标准[5],分别于治疗前和治疗后用化学发光法检测肝纤维化指标（血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、层黏连蛋白（LN））试剂由北京源德生物医学工程有限公司提供；血清HBV标志物(ELISA法)试剂由上海科华实业有限公司提供；HBV-DNA定量（荧光定量PCR法）试剂由深圳匹基生物技术有限公司提供。B超影像学测定门静脉内径及脾门处脾脏厚度。

1.4 统计学方法 应用SPSS13.0统计学处理软件进行数据分析。数据计量资料用±s表示，两组间率的比较用t检验及x2检验。P＜0.05为统计学有意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清学指标比较 两组患者治疗后血清HBeAg转阴率、HBeAg/抗HBe血清学转换率、HBV-DNA及Child-pugh计分变化，见表1。治疗48周后两组患者HBVDNA水平均显著下降,治疗组下降幅度为(3.45±2.10) log10 copies/ml,对照组下降幅度为(2.78±4.07)log10 copies/ml,两组患者与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01);两组患者治疗后组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 两组治疗前后肝功能指标比较 治疗前两组TBIL、ALT、ALB、PTA比较无差异,治疗48周后两组比较有显著性差异(P＜0.05);治疗组和对照组患者ALT复常率分别为87.2%和62.5%,差异具有统计学意义(P＜0.01),见表2。

2.3 治疗前后肝纤维化指标比较 联合治疗组患者治疗48周后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN及脾门处脾脏厚度与治疗前比较均有不同程度的下降，两组间比较具有显著性差异(P＜0.01)，见表3。

组别 例数 HBV-DNA转阴率(%)# HBeAg 转阴率(%) HBeAg 转换率(%)Child-pugh计分(±s)治疗组 治疗前 53 11.3±4.6治疗24周 7(13.2) 11(20.8) 13(24.5) 11.7±2.9治疗48周 31(58.5)＃* 26(49.1)＃* 23(43.4)＃* 9.3±3.4＃*对照组 治疗前 41 10.9±4.0治疗24周 5(12.2) 9(21.9) 11(26.8) 10.0±3.2治疗48周 23(56.1) ＃ 18(43.9)＃ 17(41.5)＃ 10.3±3.7

注:*与对照组比较x2分别为1.45～0.76,P＞0.05,＃与治疗24周比较x2分别为19.8～4.52,P＜0.01，HBV-DNA＜1×103copies/ml为阴性。

表2 治疗前后肝功能指标比较（±s)

表2 治疗前后肝功能指标比较（±s)

注:*与对照组比较t分别为4.12～2.19,P＜0.05,＃与治疗前比较t分别为3.79～2.20,P＜0.01。

组 别 例数 TBil(umol/l) ALT(u/L) ALB (g/l) PTA(%)治疗组 治疗前 53 88.0±21.7 152.7±48.3 32.0±13.5 50.3±9.0治疗后 27.5±8.4*＃ 39.8±10.5*＃ 42.4±8.0*＃ 87.0±7.3*＃对照组 治疗前 41 87.2±19.3 148.7±43.9 31.6±11.8 49.7.3±8.6治疗后 34.7±9.0＃ 42.3±13.7＃ 35.0±9.7＃ 84.0±11.1＃

表3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较（±s)

表3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较（±s)

注:与对照组比较t分别为3.90～2.45,P＜0.01,*与治疗前比较t分别为4.97～2.08, P＜0.01,

组 别 例数 HA (ng/ml) PCⅢ (ng/ml) Ⅳ-C (ng/ml) LN (ng/ml) 脾门厚度(mm)治疗组 治疗前 53 355.70±113.28 351.65±25.43 392.42±47.18 347.59±79.42 46.0±7.5治疗后 129.13±54.86*△ 147.30±32.59* 135.19±32.55* 165.92±38.70* 35.2±5.9*对照组 治疗前 41 360.50±107.37 342.40±23.67 329.62±46.39 388.90±73.20 45.6±8.2治疗后 249.77±73.41* 265.16±60.35* 234.08±39.73* 276.12±47.17* 41.3±7.6*

3 讨论

肝纤维化是肝硬化的病理基础，也是肝硬化发生的前奏和必经中间环节[6]，现有的研究表明肝纤维化完全有逆转的可能[7]。如何延缓、阻断、甚至逆转肝纤维化,中医药具有独特的优势。因此寻找有效药物治疗阻止或逆转肝纤维化的进展对改善患者预后具有重要的意义[8]。

近年来对于慢性乙型肝炎治疗多采用抗病毒、免疫调节、抗纤维化等综合治疗。由于阿德福韦酯耐药出现晚，发生概率低，可长期使用且服用方便等优点、逐渐成为抗病毒治疗的优势一线药物。肝纤维化是贯穿慢性肝炎各临床阶段的基本病理过程，临床研究证实，HBV感染引起的慢性肝纤维化常伴有HBV不同程度上的复制。病毒持续存在激活了机体的免疫清除机制,造成宿主肝细胞炎症坏死,进而激活肝脏贮脂细胞转化为成纤维母细胞产生大量纤维结缔组织，从而导致肝硬化发生。国内外研究证明，阿德福韦酯在体内可被磷酸化为二磷酸盐，竞争脱氧腺苷三磷酸底物，抑制HBV-DNA的复制；其代谢产物阿德福韦可以诱导内生性的IFN-α，从而增加NK细胞的活力并刺激机体的免疫反应[9-10]；但阿德福韦酯不能全面逆转已纤维化肝脏的病理改变，因此，抗病毒治疗是预防肝纤维化的重点，同时配合抗纤维化治疗、促进纤维结缔组织降解和吸收更是十分必要的。体外实验表明丹参及有效成份对四氯化碳造成的小鼠急性肝损害有保护作用[11]，其主要作用机制是抑制TGF-β1和IL-6产生,减少胶原蛋白的合成,促进自由基清除,溶解和吸收已形成的肝纤维化成份，有效抑制肝纤维化的进展。临床研究也证实丹参片能够改善肝脏微循环，促进肝细胞修复与再生，调节体液免疫和细胞免疫，能抑制肝细胞脂质过氧化反应及肝内炎症反应，使血清Ⅲ型前胶原、透明质酸水平明显下降，肝内症状得到明显改善，延缓病情进展[12],进一步提高患者的生存率。

本组资料显示，慢性乙型肝炎肝患者使用阿德福韦酯联合丹参片治疗48周后，血清HBV载量显著下降，转阴率为56.1%。治疗组患者临床症状均显著明显减轻,多数患者肝功能及凝血酶原活动度显著好转，Child-pugh评分进步，各项观察指标与治疗前比较有统计学意义（P＜0.01）。治疗组血清肝纤维化指标（HA、PCⅢ、IV-C、LN）下降，B超检查脾门厚度减低，Child-pugh评分下降均优于对照组（P＜0.01或P＜0.05），表明阿德福韦酯联合丹参片具有明显改善患者肝纤维化的作用。两药联合应用后疗效优于单药,能够发挥优势互补效应；有利于阻滞或延缓肝纤维化的进展，控制或消退肝内炎症活动，是治疗慢性乙型肝炎肝硬化患者较理想的联合用药组合。

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