电子药盒取药记录监测肺结核患者服药行为的可行性评估

桓世彤 陈嵘 刘小秋 欧喜超 姜世闻 赵雁林 张治英 詹思延

电子药盒取药记录监测肺结核患者服药行为的可行性评估

桓世彤 陈嵘 刘小秋 欧喜超 姜世闻 赵雁林 张治英 詹思延

目的通过对比结核病患者的电子药盒取药记录和作为金标准的尿液中抗结核药物残留物检测结果，了解应用电子药盒的取药记录评估患者服药依从性的可行性>。方法在中国卫生部－盖茨基金会结核病防治合作项目应用电子药盒开展肺结核患者管理试点的黑龙江、湖南、重庆和江苏4个省的9个县（区），纳入新登记的初治结核病患者432例作为研究对象。纳入研究患者的男女比例为3.15∶1，平均年龄为（45.98±17.36）岁，其中强化治疗期患者226例，继续治疗期患者206例。所有纳入的患者均采用隔日化疗方案2H3R3Z3E3／4H3R3，并发放电子药盒用于记录患者治疗期间的取药状况。研究人员于患者开始治疗的第2个月序或第4个月序采用随机数字表法选择日期上门收集患者尿液并用氯仿（三氯甲烷）检测尿液中利福平药物残留，确定患者的服药状况。研究共对319例患者的尿液进行了检测，其中强化治疗期的患者166例，继续治疗期的患者153例，总检测率为73.84%（319／432）。未进行检测而退组的患者113例，其中64.60%（73／113）是因为检测当日患者外出不在家；20.35% （23／113）是因为更换治疗方案或药物不良反应等退出研究，8.85% （10／113）是因为家访时患者服药时间不足6h，不符合尿液检测条件，4.42%（5／113）是因为家访时患者服药时间超过24h，医务人员误判为不符合条件而未进行检测，另有1.77%（2／113）的患者拒绝检测。研究以尿液中利福平药物残留物检测结果为金标准，计算患者24h内电子药盒取药记录反应患者服药行为的灵敏度和特异度，评估电子药盒取药记录监测患者实际服药行为的准确性及可行性>。结果患者24h内电子药盒的取药记录反映患者实际服药行为的灵敏度和特异度分别为99.52%（208／209）（95%CI：97.30%～100.00%）和95.45%（105／110）（95%CI：91.56%～99.35%）。同时，电子药盒在不同性别组患者的灵敏度［男：99.38%（160／161），95%CI：98.16% ～100.00%；女：100.00%（48／48），95%CI：87.90%～100.00%］和特异度［男：95.24%（80／84），95%CI：90.68%～99.79%；女：96.15%（25／26），95%CI：88.76%～100.00%］以及处于不同治疗阶段患者的灵敏度［强化期：99.06%（105／106），95%CI：97.21%～100.00%；继续 期：100.00% （103／103），95%CI：93.00% ～100.00%］和 特 异 度 ［强 化 期：93.33%（56／60），95%CI：87.02%～99.65%；继续期：98.00%（49／50），95%CI：97.12%～100.00%］均较高；统计学分析也显示两种方法在不同性别（男、女）、不同治疗阶段（强化期、继续期）和所有人群中的应用差异均无统计学意义（χ2值分别为0.8、0.0、0.8、0.0、1.5，P值均＞0.05）>。结论电子药盒的取药记录与肺结核患者服药行为高度一致，可以作为监测及促进患者服药依从性的辅助工具。

结核，肺／药物疗法； 服药依从性； 直接观察疗法； 可行性研究

由于贫穷、人口增长、艾滋病蔓延及结核病控制项目效果不佳等因素的影响，使得全球结核病疫情日趋严峻［1］。中国结核病患者数量仅次于印度，位居世界第二位［2］。1993年4月 WHO向全世界宣布结核病控制进入全球紧急状态［3］，而解决这一问题的措施就是全球实施DOTS策略。DOTS策略五项核心内容之一就是医务人员面视督导服药（DOT），这是DOTS策略中专为提高治疗依从性而设计的干预措施。WHO给DOT所下的定义是对所有已经发现的传染性肺结核患者，进行6～8个月的规则治疗，至少在强化期内每次服药都在督导人员的直接面视下进行。这是迄今在结核控制中最有效的结核患者管理方案［4］。

然而，我国在实施DOT的过程中发现许多问题，尤其是在经济发展水平不高、交通不便、基本医疗卫生服务较差的西部地区，以及工作时间与服药时间相冲突的人群当中，完成整个疗程（6～8个月）的DOT落实起来有一定难度，无法实现真正的DOT。胡代玉等［5］对重庆市4个区县的401例涂阳肺结核患者调查发现，仅15.96%能够执行DOT，没有任何人监督服药比例高达72.07%。服药依从性差直接影响治疗的效果，也容易导致耐药性的产生，进一步增加治疗的负担。

为有效解决众多医疗卫生系统在为结核病患者提供DOT过程中所面临的问题，新的国际标准已不再坚持为所有的患者提供DOT，但是明确规定医务人员不仅要制定正确的治疗方案，而且要能够评估患者治疗管理的依从性，并在患者发生不规律服药的情况下及时进行处理。20世纪70年代，美国率先开始研制电子药盒［6－7］，除作为容纳药物的容器外，它可以提醒患者按时服药，监测取药情况。对于实行自我管理的患者，提高患者服药的依从性，同时医务人员将一定量的药品装入电子药盒，患者的每次取药情况都会通过电子药盒的内部装置记录下来。虽然这些电子药盒无法证明患者每次取出的药物是否被服用，但与别的方法相比，能够准确地评估患者的治疗依从性，同时它们的制作成本相对较低，且易反复填充药物。

中国卫生部－盖茨基金会结核病防治合作项目（简称“中盖结核病项目”）正在中国开展应用电子药盒支持结核病患者治疗的研究。但目前，尚无简便易行的方法对患者的服药依从性进行评价，在这种情况下只是把电子药盒记录的取药情况等同于患者的服药情况。但没有相关研究对电子药盒记录的取药情况与患者的服药情况的一致性做出评价。检测患者尿液中排出的抗结核药物残留物是国际科学研究中验证患者服用抗结核药物的常用方法［8－9］，本研究试图通过对结核病患者尿液中抗结核药物RFP残留进行检测的方法，评价电子药盒记录的取药情况与患者服药情况的一致性。

资料和方法

一、研究现场

考虑项目实施、地理、经济和人口等因素，研究选择中盖结核病项目应用电子药盒试点的黑龙江、湖南、重庆和江苏4个省的9个县（区）进行，即黑龙江的巴彦县、南岗区；重庆市的云阳县、万州区；湖南省的华容县、岳阳县；江苏省的亭湖区、盐都区和海安县。

二、研究对象和纳入方法

研究对象为2011年项目地区结核病防治机构（简称“结防机构”）在项目启动后新诊断登记并管理的初治肺结核患者。全部初治结核病患者均采用国家《结核病预防控制工作规范》规定的板式抗结核病免费药物治疗，治疗方案为2H3R3Z3E3／4H3R3，即强化期采用INH、RFP、PZA和EMB隔日1次服药，共2个月；继续期采用INH和RFP隔日1次服药，共4个月。入组患者共432例，其中男性328例，女性104例，男女比例为3.15∶1。入组患者均需使用由中国疾病预防控制中心提供的电子药盒。电子药盒具有存放抗结核板式药物、定时提醒服药和自动记录患者开关电子药盒行为的功能。

患者的纳入标准为：（1）初治痰涂片阳性或阴性的肺结核患者；（2）意识清醒；（3）年满18周岁；（4）有参与研究的意愿；（5）患者或同住的家属识字并能够使用电子药盒。患者的排除标准为：（1）有精神疾患；（2）存在视觉、听觉或语言障碍；（3）不在当地治疗结核病。

纳入方法：2011年每个县（区）项目启动后，按纳入和排除标准以患者治疗顺序逐一连续纳入研究对象；每县（区）对纳入试验的研究对象按时间顺序依次编号并分组，单号患者归为第1组（226例），双号患者归为第2组（206例）。第一组患者在强化期第2个月（治疗第2月序），研究人员采用随机数字表法选择日期上门对患者进行尿液检测，第2组在继续期第2个月（治疗第4个月序）用同样的方法进行随机尿检。

纳入患者的平均年龄为（45.98±17.36）岁，男性的平均年龄为（46.70±17.81）岁，女性的平均年龄为（43.73±15.72）岁，男女患者的年龄差异无统计学意义（t＝1.52，P＞0.05）；处于不同治疗期患者的平均年龄［强化期：（46.78±17.65）岁，继续期（45.11±17.04）岁］差异也无统计学意义（t＝1.00，P＞0.05）。根据研究设计，研究人员于患者开始治疗的第2个月序或第4个月序采用随机数字表法选择日期上门查看服药状况并对符合条件的患者进行尿液检测，对319例患者的尿液进行了检测；在未进行检测而退组的113例患者中，64.60%（73／113）是因为检测当日患者外出不在家；20.35% （23／113）为因为更换治疗方案或药物不良反应等退出，8.85% （10／113）是因为家访时患者服药时间不足6h，不符合尿液检测条件，4.42% （5／113）是因为家访时患者服药时间超过24h，医务人员误判为不符合条件而未进行检测，另有1.77%（2／113）的患者拒绝检测。对未尿检的退组患者与尿检患者的基本特征包括年龄、性别及患者所处的治疗阶段等进行分析，显示两组患者基本特征的差异均无统计学意义（表1），说明进行了尿检的患者具有很好的代表性。

根据研究设计，对进行了尿液检测的患者的相关资料进行分析，按尿检结果将纳入分析的患者分成服药组和未服药组，分析两组患者的基本特征（包括年龄、性别及患者所处的治疗阶段），显示差异均无统计学意义（表2），说明连续纳入患者的基本特征在两组中分布均一、可比。

三、检测方法和流程

利福平类药物易溶于氯仿（三氯甲烷）呈现红色，患者服药后6～24h期间的尿液氯仿提取液中含利福平类药物的颜色为红色，如未服药或者服药时间超过24h尿液氯仿提取液则为透明。本研究中，每例患者全疗程只检测1次尿液，收集患者服药6h后的中段尿液5ml，并于尿液收集后1h内将其加入试管中并加5～6滴氯仿，混合后静置15min，如尿液明显红色即为阳性，表示患者24h内服用过利福平类的药物。

表1 研究对象尿检患者及退组患者基本状况分析

表2 研究纳入分析对象的基本状况分析

县（区）级结防机构在患者纳入时告知将在治疗期间开展尿液检测，但不告知患者具体检测时间，与其签订知情同意书，并登记于尿液检测记录表。研究人员于患者开始治疗的第2个月序或第4个月序采用随机数字表法选择的尿液检测日期，在不提前通知的情况下携带尿液检测试剂和设备到患者家中访视，对服药超过6h的患者现场收集尿液检测，并将检测日期、尿液检测结果和电子药盒记录等相关信息登记在记录表上。如家访时患者不在家或者患者不符合检测条件，将不再对该患者进行检测，以退出研究处理。考虑到可能的患者退出对研究造成的影响，在患者纳入时将纳入数量提高到估计量的2倍，估算样本量总数400例，实际纳入432例。

在研究过程中，共采集了319例患者的尿液进行了检测，占纳入总患者数的73.84%（319／432）。

四、资料收集与分析

现场实施工作全部完成后，县（区）级结防机构将填写完整的尿液检测方案记录表复印留存，并将原件上报至国家级中盖结核病项目管理办公室。

对县级结防机构上报的检测记录表中的记录逐条进行逻辑审核后，录入数据库进行汇总、分析处理。纳入对象基本特征的分析，计量资料比较用t检验，计数资料及率的统计学检验用χ2检验。根据研究目的，以尿液检测结果为标准，判断患者24h内的服药状况，并与电子药盒记录的24h内患者取药记录进行对比分析，评价电子药盒取药记录判断患者服药状况的灵敏度和特异度，并以Kappa值及χ2检验分析电子药盒患者取药记录和尿检结果的一致性。

结 果

依据电子药盒记录的患者取药状况，24h内有取药行为的患者为213例，占检测患者总数的66.77%（213／319）；以尿液检测利福平类药物的方法检出阳性患者（即24h内服药）209例，占检测患者总数的65.52%（209／319），两种方法的检出率差异无统计学意义（χ2＝1.50，P＝0.22）。以尿液检测结果作为判断患者是否服药的金标准，分析电子药盒记录的取药状况反映患者实际服药状况的准确性，其灵敏度为99.52%（208／209）（95%CI：97.30%～100.00%），特异度为95.45%（105／110）（95%CI：91.56% ～99.35%）；同时，Kappa值为0.97，说明两种方法有较好的一致性，电子药盒记录的患者取药状况能够反映结核病患者的服药状况。当然也存在患者取药并服药而电子药盒并未记录取药状况（1例）或患者有取药记录而尿检结果为阴性的状况（5例），但比例均较低。

进一步分析电子药盒在监测不同性别、不同治疗阶段结核病患者服药状况中的作用显示电子药盒在不同性别组患者的灵敏度［男：99.38%（160／161），95%CI：98.16% ～100.00%；女：100.00%（48／48），95%CI：87.90% ～100.00%］和特异度［男：95.24%（80／84），95%CI：90.68%～99.79%；女：96.15%（25／26），95%CI：88.76%～100.00%］以及处于不同治疗阶段患者的灵敏度［强化期：99.06%（105／106），95%CI：97.21% ～100.00%；继续 期：100.00% （103／103），95%CI：93.00% ～100.00%］和特异度［强化期：93.33%（56／60），95%CI：87.02%～99.65%；继续期：98.00%（49／50），95%CI：97.12%～100.00%］均较高；统计学分析也显示两种方法在不同人群中的应用差异均无统计学意义 （χ2值分别为0.8、0.0、0.8、0.0、1.5，P值均＞0.05）。说明电子药盒的作用不受患者性别及所处治疗阶段的影响（表3）。

讨 论

本研究在黑龙江、湖南、重庆和江苏4个省的9个县（区）连续纳入正在接受肺结核治疗的患者对电子药盒在患者服药状况监测中的作用进行评估，以检测尿液中利福平类药物残留为金标准。研究过程中，研究人员采用随机数字表法选择尿液检测日期，在不提前通知患者的情况下携带尿液检测试剂和设备到患者家中访视，对服药超过6h的患者现场收集尿液检测，每位患者仅上门1次，对于不在家的患者不重复上门检测，保证了结果的随机性及代表性；同时在样本纳入时也充分考虑了因无法检测造成的样本丢失，人为扩大了研究样本，满足了统计分析所需样本量。患者基本状况分析显示，纳入分析的患者432例，男女比例3.15∶1，患者平均年龄（45.98±17.36）岁，与报道的我国结核患者的相关特征基本一致［10］。同时，分析显示尿液检测的患者与未尿检患者的基本状况差异无统计学意义，因此纳入分析的患者具有充分的代表性。结核病患者服药依从性是影响患者治疗转归的重要因素，不规则治疗失败率高，复发率也高，同时极容易使细菌对抗结核药物产生耐药性，成为久治不愈的慢性传染源。现代结核病防治策略在全国范围推广实施，以期通过DOT来提高治疗的规范性及患者服药的依从性。目前，广泛使用的患者服药卡虽然可以提供一些患者服药信息，但由于服药卡多数是患者自填或负责督导的村医或社区医生填写，客观性很差。在交通不便和基本医疗卫生服务较差的地区，以及工作时间与服药时间相冲突的人群当中，实施DOT有一定难度；而且由于目前患者更关注个人隐私，也使医务人员上门督导遇到新的难题。采用新的方法和策略协助DOT策略的实施具有重要的意义。美国的一项肺结核患者的服药研究显示，患者从非电子监测药盒中取INH和对氨基水杨酸进行服药治疗18～24个月后，有82.3%的患者服药量达到了全疗程规定用药的70%，有60.7%的患者服药量超过了全疗程规定用药的90%［6］。如果应用电子药盒监测患者服药行为，治疗依从性好的患者可以主要采取自我治疗管理的方式；治疗依从性较差的患者通过加强医务人员管理来确保其治疗依从性，如此可在保证患者服药依从性的前提下，节约大量医务人员的劳动。同时，电子药盒所具有的定时提醒功能等，能提醒患者按时服药，也有助于提高患者服药的依从性。本研究以检测处于治疗期患者尿液中抗结核药物RFP的残留物为金标准，证实电子药盒取药记录反映患者的实际服药行为具有较高的灵敏度（99.52%；95%CI：97.30%～100.00%）和特异度（95.45%；95%CI：91.56%～99.35%），因此通过电子药盒记录患者取药情况可以协助监测肺结核患者的服药行为。当然，在研究过程中也出现了患者服药了而药盒没有取药记录（1例），显示电子药盒在使用中还存在一定的故障率，提示推广使用前要严格控制电子药盒的质量。而对于出现5例药盒记录了取药状况而尿检为阴性，患者自述已服药，但没有客观证据，无法确认患者取药后是否真正服药。另外，电子药盒只能监测患者取药情况，电子药盒必须配合医生的健康教育，定期随访及对患者服药不良反应的处理才能保证患者治疗成功。目前国家结核病专报系统尚无患者服药依从性信息，如果国家规划广泛采用电子药盒监测患者服药行为，电子药盒检测信息可以整合在专报系统中，从而实时监测患者服药依从性，对于指导有针对性的患者管理、提高治愈率具有重要的意义。

表3 电子药盒24h取药记录与尿检结果判断不同性别及治疗阶段结核病患者服药状况的灵敏度及特异度分析

志谢 本研究由卫生部和中国疾病预防控制中心主持，比尔及梅琳达·盖茨基金会资助，黑龙江、湖南、重庆和江苏四省及其市、县有关领导和专业人员组织和参与

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Operational feasibility of medication monitors in monitoring treatment adherence among TB patients

HUAN Shitong＊，CHEN Rong，LIU Xiao-qiu，OU Xi-chao，JIANG Shi-wen，ZHAO Yan-lin，ZHANG Zhi-ying，ZHAN Siyan.＊School ofPublic Health，BeijingUniversity，Beijing100191，China

ZHAN Si-yan，Email：siyan-zhan＠bjmu.edu.cn

ObjectiveTo explore the operational feasibility of using medication monitors to monitor treatment adherence in TB patients by comparing the medication monitors’records with those of patients’urine tests for traces of TB drugs. Methods Four hundred and thirty-two newly registered initial treatment TB patients were enrolled in succession in 9counties of China MOH-Gates Foundation TB Control Project case management pilot sites in Heilongjiang，Hunan，Chongqing and Jiangsu provinces.The male-to-female ratio of the enrolled patients is 3.15∶1，and average age is（45.98±17.36）years old.Among all the enrolled patients，226cases were in the intensive phase of treatment and 206cases were in the continuous phase of treatment.All the patients were treated using the regimen 2H3R3Z3E3／4H3R3.An electronic medication monitor stored the patients’drugs and kept a record of every time patients took their medicine out of the monitor.Investigators determined the urine test date for patients by using a table of random numbers at the patients’2nd or 4th month of treatment.Investigators then visited the patients’house to collect patients’urine and conducted a simple urine test to detect rifampicin to confirm whether patients had taken their medicine within the past 24hours.Among the 319patients tested，116cases were in the intensive phase of treatment and 153cases were in the continuous phase，with an overall test proportion of 73.84% （319／432）.Among the 113patients not tested，64.60% （73／113）were not at home on the test day，20.35% （23／113）had changed their treatment regimen or quit due to adverse effects of drugs，and 8.85% （10／113）had taken their drugs less than 6hours before the doctors’visit and did not meet the criteria for the urine test，4.42% （5／113）had taken their drugs more than 24hours before the doctors’visit and the doctors misclassified them as unqualified cases and did not conduct urine test，and 1.77%（2／113）refused to the testing.The operational feasibility of medication monitors in monitoring adherence to TB treatment was evaluated in terms of sensitivity and specificity by comparing 24h intake records from the monitor against rifampicin incidence in urine samples.ResultsCompared to the detection of rifampicin in urine，the sensitivity and specificity of 24hmedication monitor records as the evidence of TB drug adherence were respectively 99.52% （208／209）（95%CI：97.30%－100.00%）and 95.45% （105／110）（95%CI：91.56%－99.35%）.Meanwhile the sensitivity（Male：99.38%（160／161），95%CI：98.16%－100.00%；Female：100.00%（48／48），95%CI：87.90% －100.00%）and specificity（Male：95.24% （80／84），95%CI：90.68% －99.79%；Female：96.15%（25／26），95%CI：88.76%－100.00%）between gender groups and the sensitivity（Intensive phase：99.06% （105／106），95%CI：97.21% －100.00%；Continuous phase：100.00% （103／103），95%CI：93.00%－100.00%）and specificity（Intensive phase：93.33% （56／60），95%CI：87.02% －99.65%；Continuous phase：98.00% （49／50），95%CI：97.12% －100.00%）between treatment phases show no significant statistical difference（χ2＝0.8，0.0，0.8，0.0，1.5；P＞0.05）. Conclusion There is a high correlation between medication monitors’records and the TB treatment adherence by the patients；hence the records of medication monitors can be used as evidence of TB patient’s treatment adherence.

Tuberculosis，pulmonary／drug therapy； Medication adherence； Directly observed therapy；Feasibility studies

中国卫生部－盖茨基金会结核病防治合作项目（51914）

100191北京大学医学部公共卫生学院（桓世彤、詹思延）；中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心（陈嵘、刘小秋、欧喜超、姜世闻、赵雁林）；美国帕斯适宜卫生科技组织（张治英）

詹思延，Email：siyan-zhan＠bjmu.edu.cn

2011-10-08）

（本文编辑：范永德）