冠状动脉介入术后抗血小板治疗联合不同质子泵抑制剂对消化道出血的预防作用和心血管事件的影响

郭 敏，王 静，邹阳春，王锦海

（煤炭总医院: 1消化内科,2心脏中心,北京 100028; 3山东省枣庄市峄城区人民医院内一科,枣庄 277300）

冠状动脉介入（percutaneous coronary intervenetion，PCI）术后，需进行标准双联抗血小板治疗，即应用氯吡格雷联合阿司匹林，可明显降低心血管事件发生率。伴随着抗血小板治疗的强化，上消化道出血不良事件逐渐增多，越来越多的患者在使用双联标准抗血小板方案的同时，联用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）预防消化道出血，而近年提出应用PPI有可能降低氯吡格雷抗血小板效果，从而增加心血管不良事件的发生，由此引发抗血小板治疗与PPI是否可以联用的争论。

本研究选择煤炭总医院心脏中心 PCI术后 12个月内持续服用氯吡格雷+阿司匹林的280例老年患者，分别应用不同的 PPI，包括奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和埃索美拉唑进行上消化道出血的预防性治疗，对其消化道出血和心血管事件的发生以及血小板聚集率（platelet aggravation rate，PAR）进行比较，探讨质子泵抑制剂是否适宜用于双联抗血小板治疗。

1 对象与方法

1.1 对象

选择2009年3月至2011年3月煤炭总医院心脏中心行 PCI治疗术的 280例老年患者，术后 12个月内持续服用氯吡格雷+拜阿司匹林，男148例，女132例，年龄61～87岁，平均年龄（68.45±9.38）岁。无消化性溃疡及消化道出血病史，无上消化道症状（上腹不适或疼痛、反酸、烧心），近2周内未服用 PPI、H2-RA及胃黏膜保护剂，志愿参加本研究，并签署知情同意书。排除标准：各种血液病、凝血功能障碍或有出血倾向者；消化道肿瘤患者；严重肝脏疾病、肾功能不全和肺疾病患者；正在使用糖皮质激素者。

1.2 方法

1.2.1 服药方法 5组患者均于PCI术前顿服氯吡格雷 300mg，拜阿司匹林 300mg，PCI术后继续服用氯吡格雷75mg/d，拜阿司匹林100mg/d。A组52例，为对照组，不加用任何PPI类药物；B组57例，加用奥美拉唑20mg bid；C组57例，加用雷贝拉唑10mg bid；D组58例，加用兰索拉唑30mg qd；E组56例，加用埃索美拉唑20mg bid。所有患者术后均随访12个月。

1.2.2 观察指标和判定标准 检查血常规、尿常规和便潜血试验。观察记录所有患者消化道不良反应：恶心、呕吐、反酸、烧心上腹不适或疼痛及出现呕血或（和）黑便，且呕吐物隐血试验阳性或（和）便隐血试验阳性。出现消化道损伤表现者进行胃镜检查，有下列一项者，判定为消化道损伤：胃镜检查显示胃、十二指肠溃疡活动期；胃黏膜糜烂、出血；胃黏膜充血、水肿。检测PAR：服药12个月后采静脉血 2ml，置于 2%EDTA-Na2抗凝试管中，经离心后提取富含血小板血浆（platelet rich plasm，PRP）及乏血小板血浆（platelet poor plasm，PPP），用PPP调整PRP内血小板至250×109/L，用PPP作对照，以 ADP 10µmol/L为血小板聚集诱导剂，在TYXN-91型智能血液凝集仪上测试PAR。随访记录1年内心血管不良事件，包括再发心绞痛、心肌梗死或支架内血栓。

1.2.3 试验终止标准 符合下列条件之一的患者即可终止试验：（1）出现消化道大量出血；（2）再发心血管事件；（3）出现严重药物不良反应；（4）患者或其家属自愿放弃试验。

1.3 统计学处理

应用SPSS 13.0统计软件进行统计分析。计量数据用±s表示，组间比较采用方差分析和组间t检验进行统计学分析。计数资料用百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料比较

5组患者一般情况，包括年龄、支架的植入个数以及是否合并糖尿病等比较，差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05；表1）。

表1 5组患者一般情况Table 1 General data of all subjects

2.2 消化道损伤和心血管事件的发生情况以及PAR的比较

2.2.1 消化道损伤发生情况 A组（对照组）中消化道损伤15例，发生率为28.85%，其中5例有便潜血阳性，消化道大出血者3例，经胃镜证实的胃、十二指肠溃疡4例，胃黏膜糜烂6例，胃黏膜充血、水肿5例；B、C、D、E组中均未出现消化道大出血；B组（奥美拉唑组）中消化道损伤7例，C组（雷贝拉唑组）中6例，D组（兰索拉唑组）中6例， E组（埃索美拉唑组）中5例。B、C、D、E四组与A组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。B、C、D、E四组两两比较，差异无统计学意义（表2）。

2.2.2 心血管事件发生情况 A、B、C、D、E组心血管事件发生例数分别为 3、8、4、5、5例，发生率分别为5.77%、14.04%、7.02%、8.62%、8.93%，B组明显高于其他四组。由于样本量少，差异尚无统计学意义（表3）。

表2 5组消化道损伤情况比较Table 2 Comparison of gastrointestinal injury between 5 groups

表3 5组心血管事件发生情况和血小板聚集率的比较Table 3 Comparison of cardiovascular events and platelet aggravation rate beween 5 groups

2.2.3 PAR的检测结果 A、B、C、D、E组血小板聚集率分别为22%±7%、34%±11%、27%±6%、26%±7%、23%±6%，B组明显高于其他四组。由于样本量少，差异尚无统计学意义（表3）。

3 讨 论

PCI术后患者联合应用阿司匹林和氯吡格雷治疗和预防心脏缺血时，大出血风险明显增加[1]。有报道，阿司匹林联合氯吡格雷消化道损伤的发生率为27.1%，严重上消化道出血率为1.4%[2]。近年来，部分研究表明，PPI可对双联抗血小板治疗起到明显的保护作用[3]。2008年ACCF/ACG/AHA发表共识，推荐临床医师对上消化道出血高危患者同时使用双联抗血小板和 PPI治疗[4]。本研究显示双联抗血小板治疗引起消化道损伤的发病率为28.85%，消化道大出血率为 5.77%，发生率高可能与研究对象为老年人所致。而联合应用 PPI，可显著降低消化道损伤的发生，尤其可明显减少上消化道大出血的发生率。

然而，也有研究表明，PPI会增加 PCI术后不良心血管事件的发生率[5,6]，PPI的应用是心血管不良预后的独立危险因子[7]。这可能与 PPI减弱氯吡格雷的抗血小板活性有关[8]。Sibbing等[9]的研究结果显示，PCI和支架手术的患者服用奥美拉唑后血小板聚集度显著高于不服用PPI组。这可能因为氯吡格雷是一种前体药，在体内经 cytP450，尤其是CYP2C19转化成其活性形式，而发挥其抗血小板功能[10]。而大部分 PPI恰好可抑制细胞色素 P450酶CYP2C19活性，从而导致氯吡格雷的抗血小板活性降低。另外也有研究发现，PCI术后 PPI和双联抗血小板药物合用，与心血管不良预后无关[11]。

我们临床观察发现，在抗血小板治疗时，仅有奥美拉唑提高血小板聚集率，增加了心血管不良事件的发生，而雷贝拉唑、兰索拉唑及埃索美拉唑对PAR和心血管不良事件均未产生影响。这与Angiolillo 等[12]、Juurlink 等[13]、Siller-Matula等[14]的研究相一致。其机制可能与多方面因素有关。首先，雷贝拉唑较少依赖CYP2C19，另外，氯吡格雷在肝脏氧化过程中有多个CYP同工酶系统参与，如CYP3A4、CYP3A5、CYP1A、CYP2B 等[15]，而不仅局限于CYP2C19；如果旁路代谢的效率较高，则氯吡格雷可能通过旁路代谢成为活性产物，但这一观点还需进一步研究证实。其次，人体肝脏有丰富的CYP2C19表达，临床大多数PPI和氯吡格雷的血药浓度远没有达到CYP2C19的饱和浓度，因此尚不会产生竞争性抑制。所以并非所有的PPI均降低氯吡格雷的抗血小板功效。

本研究显示，不进行预防治疗的PCI术后患者应用双联抗血小板药物有较高的消化道损伤发生率，故在临床工作中应对所有抗血小板治疗的患者进行消化道出血监测，包括血常规和便潜血试验，严密观察出血风险，一旦出血立即加用 PPI。对需长期接受抗血小板治疗的高危患者推荐联合使用PPI。另外，本研究发现奥美拉唑与抗血小板药物联用会影响血小板聚集率，但因为研究样本少，尚不能得出定论，应扩大样本进一步研究。因此，在目前无确定证据氯吡格雷与PPI不可以联合应用的情况下，应视具体情况合理使用，不可因担心增加心血管事件发生率而拒绝使用。

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