3-溴-2-羟亚胺基-丙酸乙酯及其衍生物的合成*

宋 健，林永成 ， 陈荣礼

(1.广东药学院 药科学院，广东 广州 510006; 2.中山大学化学与化学工程学院，广东 广州510275;3.香港理工大学应用生物及化学科技学系，香港)

溴代丙酮酸乙酯肟是制备亚硝基乙烯基重要的中间体，而亚硝基乙烯基是制备噁嗪类化合物的重要中间体[1]，并可进一步制备一系列重要的含N化合物[2-5]；另外，近年来陆续有文献报道其衍生物在农药和医药方面的应用，其肟羟基接上相应的酸后具有显著的杀菌活性[6]，当溴被一些杂环化合物取代后，具有植物生长调节的活性[7-8]和植物保护[9]以及消炎的作用[10]。溴代丙酮酸乙酯肟的合成[11-12]，文献报道一般都是以溴代丙酮酸乙酯为原料，经肟化制得，而溴代丙酮酸乙酯直接购买成本较高。本文设计采用了以廉价易得的乳酸乙酯为原料，经氧化、溴代，浓缩后粗品不需要分离，直接进行肟化，可以很便捷地得到目标中间体，再通过4-pyrrolidinopyridine催化、DCC脱水的酯化反应首次实现与α-萘甲酸的拼接，并对所合成的衍生物进行了结构表证。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

Varian Inova 300 NMR(美国Varian公司)测试1H NMR,13C NMR，Vario EL(德国Elementar公司)进行元素分析，熔点用X-4型显微镜熔点测定仪(北京第三光学仪器厂)测定，温度计未校正；试剂为化学纯和分析纯。

1.2 溴代丙酮酸肟(2)的制备

三口瓶中加入5 g(0.042 mol)乳酸乙酯和50 mL四氯化碳，搅拌溶解后，再加入12.5 g (0.07 mol)N-溴代丁二酰亚胺，混合物升温至回流反应5 h后，红色消失，再加入2 gN-溴代丁二酰亚胺，继续回流3 h，冷却，抽滤，水洗除去氢溴酸，无水Na2SO4干燥，浓缩成粘液后，加入80 mL氯仿、50 mL甲醇、2 g盐酸羟胺(0.038 mol)，室温下搅拌18 h，浓缩后，加入80 mL二氯甲烷，水洗，干燥，浓缩后放置固化，抽滤除未能固化的粘液得白色固体，用氯仿/正己烷重结晶得白色针状晶体4.20 g (0.02 mol)，收率48％。θmp77～79 ℃(文献值[4]: 76～79 ℃)；1H NMR (300 MHz,CDCl3)δ:10.08 (br s,1H),4.37 (q,J=7.2 Hz,2H),4.26 (s,2H),1.38 (t,J=7.2 Hz,3H).

1.3 3-溴-1-萘甲酰亚胺基丙酸乙酯 (3)的合成

在三颈瓶中加入α-萘甲酸(1.1 mmol),N,N-dicyclohexylcarbodimide (1.1 mmol),溴代丙酮酸肟(2)(1 mmol)，5 mL二氯甲烷，4-pyrrolidinopyridine (0.1 mmol),室温搅拌至反应完全。过滤，水洗2次，φ=5％乙酸洗2次，再水洗2次，无水硫酸钠干燥后，浓缩得固体，再以乙醇重结晶得白色晶体，收率80％。 熔点: 126～127 ℃;1H NMR (300 MHz,CDCl3)δ: 7.09～7.78 (m,7H,萘环上的H),4.74 (s,2H,BrCH2-),4.27～4.34 (q,J=7 Hz,2H),1.30～1.35(t,J=7 Hz,3H);13C-NMR(300 MHz,CDCl3)δ: 168.9,155.9 (两个酯基上C),151.2 (C=N),134.5,134.4,129.9,129.6,127.8,127.1,126.7,124.3,118.8,107.4 (萘环上的8个C),65.9 (BrCH2),61.7,14.6( -OC2H5);元素分析(w/％)： C16H14BrNO4,计算值： C 52.77,H 3.87,N 3.85；实测值: C 52.46,H 3.71,N 3.62。

2 结果与讨论

2.1 溴代丙酮酸乙酯肟及其衍生物的合成

乳酸乙酯在四氯化碳溶剂中，在加热回流的条件下，可被空气氧化同时和溴代丁二酰亚胺(NBS)作用生成溴代丙酮酸乙酯，所得粗品没有进行分离，若通过减压蒸馏提纯，产品损耗较大，而是采用粗品直接在氯仿/甲醇溶剂中，与盐酸羟胺直接作用，浓缩后，再加入二氯甲烷，水洗干燥后，再充分脱去溶剂，所得的黏液可放置过夜固化，再通过抽滤除去未能固化的黏液，可得白色结晶固体。在溴代丙酮酸肟衍生物合成过程中，曾尝试用DAMP作为催化剂，DCC为脱水剂进行缩合反应，生成的副产物较多，难以分离，后发现采用4-pyrrolidinopyridine替代DAMP作为催化剂，溴代丙酮酸肟(2)可很便捷和α-萘甲酸缩合生成其衍生物3。

2.2 DCC投料量对溴代丙酮酸乙酯肟的合成反应的影响

在其他条件相同的条件下，考察了盐酸羟胺投料量对反应的影响，结果见表1，由表1可以看出，n(乳酸乙酯)∶n(盐酸羟胺)需要达到1∶0.9，产物容易固化，反应效果较好，降低盐酸羟胺的投料量，产物难以易固化，增加盐酸羟胺的投料量，成本增加而产率没有明显增加。在溶剂选择方面，使用乙醇或是甲醇三氯甲烷混合溶剂均能得到溴代丙酮酸乙酯的肟盐，但二者收率相差较大，使用三氯甲烷/甲醇作为反应溶剂，收率要远远高于乙醇，可能是溴代丙酮酸乙酯在乙醇中不稳定，与乙醇反应生成较多杂质。

表1 盐酸羟胺投料量对反应的影响

2.3 3-溴-1-萘甲酰亚胺基丙酸乙酯的结构解析

1H NMR图谱中δ7.09～7.78区域存在6组吸收峰，为萘环上的7个H，δ4.74 的单峰为与Br相连的亚甲基两个H,4.27～4.34 (q,J=7 Hz,2H),1.30～1.35(t,J=7 Hz,3H) 为-OCH2CH3；13C NMR图谱共有16个C，其中δ 168.9,155.9,151.2分别代表两个酯和亚胺基，δ134.5,134.4,129.9,129.6,127.8,127.1,126.7,124.3,118.8,107.4为萘环上的8个C，δ65.9 为与Br相连的C,δ 61.7,14.6为乙氧基的两个C峰。

3 结 论

以乳酸乙酯为起始原料，一锅法得到了溴代丙酮酸乙酯肟，n(乳酸乙酯)∶n(盐酸羟胺)较佳配比为1∶0.9，使用氯仿和甲醇混合溶剂能使反应更好地进行，并通过4-pyrrolidinopyridine为催化剂，DCC为脱水剂的温和酯化反应合成了溴代丙酮酸乙酯肟的衍生物。

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